伴t(14;20)(q32;q12)易位浆细胞白血病1例并文献复习

冯苗娟，彭永平，朱华锋△，苏小丽，侯莉萍，常子维，高 山，于书春，田志强，于 岩，辛晓丽，崔文静，赵亚萍，高广勋

(1.空军军医大学西京医院血液科，西安 710032；2.西安航天总医院输血科，西安 710100)

浆细胞肿瘤是起源于浆细胞的恶性增殖性疾病，其中多发性骨髓瘤(MM)是一种最常见的浆细胞肿瘤，细胞遗传学研究发现，几乎所有MM患者均有染色体异常改变，并且具有独立的预后评估价值。位于14号染色体的免疫球蛋白重链基因(IGH)易位是MM最常见的结构异常，50%～60%的MM存在IGH基因易位，包括t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)、t(6;14)、t(14;20)、t(8;14)和t(12;14)[1]。不同的IGH基因易位对MM的预后有重要影响，美国梅奥诊所2013年发布的mSMART 3.0危险分层系统中，t(11;14)和t(6;14)为标危，t(4;14)为中危，t(14;16)和t(14;20)为高危[2]。t(14;20)在MM中的发生率为1%～2%，是一种比较少见的IGH基因易位，临床研究及报道较少，目前大多数研究主要集中于该易位相关的基因和蛋白，临床数据极少，迄今仅有两篇大样本试验报道[3-4]。现报道空军军医大学西京医院血液科收治的1例伴t(14;20) (q32;q12)易位浆细胞白血病病例救治过程及结果如下。

1 临床资料

患者，女，50岁，2018年2月底因出现血痰、伴发热并腰背部疼痛，于当地医院查血常规：白细胞13.87×109/L，红细胞2.46×1012/L，血红蛋白78 g/L，血小板62×109/L，CT示肺部阴影，给予抗感染、退热、止痛等治疗后咳嗽、咳血痰好转，体温正常，但骨痛无明显改善，出院后口服叶酸、琥珀酸亚铁及中药治疗10+d，复查血常规提示贫血无改善。于2018年3月27日就诊于空军军医大学西京医院血液科，查血常规：白细胞12.46×109/L，血小板46×109/L，血红蛋白70 g/L，完善血液系统相关检查。骨髓病理显示：高增生骨髓象，骨髓涂片中浆细胞占40%，外周血涂片中浆细胞占36%(图1)；并呈现CD138+、CD38+、CD56-、CD45-、CD81-、CD20+、CD33-、CD27-、CD117-、CD28-抗原谱，见图2；荧光原位杂交技术(FISH)检出del(13q14)、del(17p13)及t(14;20)(q32;q12)，见图3，染色体核型分析只见1个核型中期-19(不排除随机丢失)。诊断为浆细胞白血病。其他相关检查结果如下。血生化：总蛋白120.9 g/L，球蛋白81.9 g/L，清蛋白39.0 g/L，清蛋白/球蛋白比值约为0.5，尿素3.33 mmol/L，肌酐118 μmol/L，胱抑素C 1.07 mg/L。免疫球蛋白(Ig)系列：IgG 84.800 g/L，IgM<0.180 g/L，IgA 0.233 g/L，λ-轻链15.100 g/L，κ-轻链0.211 g/L，κ-轻链/λ-轻链0.014；β2微球蛋白(β2-GM)8.720 mg/L，超敏C反应蛋白0.243 mg/L，铁蛋白63.400 μg/L，乳酸脱氢酶(LDH)335 IU/L。2018年4月4日给予患者PAD方案(硼替佐米2 mg/d，第1、4、8、11天；吡柔比星20 mg/d，第1～4天；地塞米松20 mg/d，第1～4天)化疗，同时给予止吐及右雷佐生预防蒽环类药物心脏毒性等对症支持治疗。患者化疗过程中合并上呼吸道感染，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠经验性抗感染治疗后好转。化疗后渐进入骨髓抑制期，中性粒细胞缺乏伴发热，加用比阿培南抗感染，同时采取升细胞、输血等治疗后体温正常，血象逐渐恢复，病情较稳定，患者于2018年4月25日出院。2018年5月11日患者因咳嗽、左侧肋骨及右侧腰背部疼痛不适，再次入院。血常规：白细胞12.5×109/L，血小板258×109/L，血红蛋白83 g/L。骨髓涂片显示骨髓增生活跃，浆细胞占53.6%，外周血浆细胞占15.0%。骨髓活检显示骨髓增生极度活跃，间质中浆细胞弥漫性增生。肝功能：总蛋白135.0 g/L，球蛋白96.7 g/L，清蛋白38.3 g/L，清蛋白/球蛋白0.4。β2-GM 10.300 mg/L，超敏C反应蛋白1.020 mg/L，铁蛋白212.000 μg/L，LDH 490 IU/L。免疫球蛋白(Ig)：IgG 85.800 g/L，IgM<0.180 g/L，IgA 0.258 g/L，λ-轻链21.300 g/L，κ-轻链0.359 g/L，κ-轻链/λ-轻链0.017，游离Lambda 6.99 mg/L，游离Kappa 2.41 mg/L，Kappa/Lambda 0.34。胸部CT示左肺下叶条索灶。患者此次入院复查肝功中总蛋白及球蛋白水平，Ig系列中IgG和λ-轻链、瘤负荷β2-GM及LDH指标均较前升高，骨髓中浆细胞比例较前上升，外周血浆细胞比例较前下降，考虑原发病控制不佳，患者对首次PAD方案呈原发耐药表现。于2018年5月11日给予患者硼替佐米(硼替佐米2 mg/d，第1、4、8、11天)联合DCEP方案(地塞米松20 mg/d，第1～4天；环磷酰胺0.6 g/d，第1～4天；依托泊苷60 mg/d，第1～4天；顺铂20 mg/d，第1～2天；10 mg/d，第3～4天)再诱导化疗，同时给予止吐及唑来膦酸改善骨质破坏等对症支持治疗。患者入院时合并上呼吸道感染，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠经验性抗感染治疗后好转。患者再诱导化疗后合并支气管炎，给予比阿培南、利奈唑胺联合卡泊芬净抗感染治疗后好转。再诱导化疗后第15天，患者咳嗽症状消失、右侧腰背部疼痛较前减轻，病情较稳定，患者及家属要求出院，同意患者出院并建议患者随诊。

A：骨髓象；B:外周血象

图1患者骨髓象与外周血象(瑞姬染色，×1 000)

以CD138/SSC设门，A门为异常浆细胞群，该细胞群表达CD38，不表达CD56，限制性表达Lambda

图2患者外周血流式检测结果

A：del(13q14)/RB1；B：del(13q14)/D13S319；C：del(17p13)；D：14q32/IGH；E，t(14;20)(q32;q12)

图3患者外周血FISH检测结果

2 讨 论

HANAMURA等[5]在2001年首次报道，在骨髓瘤细胞中t(14;20)易位可使肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物B(MAFB)基因异常表达。t(14;20)易位使MAFB基因与IGH基因 3′端的增强子并列，导致致癌基因MAFB的过度表达[6]。MAFB基因，又名KRML基因，位于20号染色体长臂q12区，与MAF (16q23)和MAFA (8q24)同属于MAF基因组，它表达的MAFB蛋白与其他MAF蛋白类似，是一种亮氨酸拉链转录因子，能够与相关的作用蛋白如c-Fos和Ets-1等形成异二聚体，通过调节转录基因如CCND2、CCR1、ITGB7和Notch等的表达，促进肿瘤细胞恶性增殖，引起 MM的发生及发展[7-9]。

VEKEMANS等[3]报道t(14;20)易位在浆细胞肿瘤中的发生率为0.9%(15/1 600)，其中1例为单克隆免疫球蛋白病(MGUS)，其余14例均为MM。RASS等[4]统计了2 207例浆细胞肿瘤患者FISH结果，发现t(14;20)易位在MM、冒烟型骨髓瘤及MGUS中的发生率分别为1.5%(27/1 830)、0.7%(1/148)和4.7%(9/193)。该研究报道在浆细胞肿瘤中伴随t(14;20)的其他核型异常主要有del(13q)、+1q、del(16q)，以及非超二倍体。STRALEN等[8]分析了53例随机选择的MM患者t(14;20)易位情况，其中1例浆细胞白血病患者检出t(14;20)，对该患者的浆细胞进行培养，分析其细胞遗传学特征，结果为del(6q21)、del(12p12)、-13、add(14q32)、-16、-20、+mar。本例患者FISH检出t(14;20)、del(13q14)和del(17p13)，而染色体核型分析只见1个核型中期-19，未见其他异常。由于浆细胞的低增生性并且在骨髓中的比例较低，常规核型分析一般不易检出MM异常核型，而FISH不需要将细胞培养至中期分裂象，并且随着CD138磁珠分选在MM FISH检测中的应用，MM异常核型的检出率得到提高[10]。另外，t(14;20)易位在核型上通常是一种平衡易位，因此常规核型分析不易检出。

t(14;20)是MM预后不良因素，文献报道伴t(14;20) MM患者中位生存期为14.4～19个月，与del(17p13)组(15.1～23个月)接近，与t(4;14)和t(14;16)组相比，生存期更短[3-4,11-16]。近年来，随着以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂和以来那度胺为代表的免疫调节剂在MM中的应用，MM患者取得了较好的治疗效果，但是伴t(14;20)易位的MM患者并未获得较高的缓解率和较长的生存期。QIANG等[17]研究显示，在伴t(14;20)易位的骨髓瘤细胞系中，硼替佐米能够影响MAFB蛋白的稳定性从而导致MAFB蛋白对其产生耐药性，研究发现MAFB蛋白的高表达会导致骨髓瘤细胞对蛋白酶体抑制剂不敏感，而将MAFB基因沉默后，可恢复骨髓瘤细胞对硼替佐米的敏感性，并且加强蛋白酶体抑制剂诱导的细胞凋亡。因此，硼替佐米在伴t(14;20)易位的MM患者中治疗效果不佳。随着蛋白酶体抑制剂的研究发展，3代蛋白酶体抑制剂伊沙佐米与来那度胺和地塞米松(IRD方案)被FDA推荐用于高危MM患者的治疗[18]。另外，随着CD38单抗药物如达雷木单抗的问世，复发难治性MM患者又有了新的选择。本例患者为初治浆细胞白血病，具有预后不良因素t(14;20) 及del(17p13)，属于高度难治性浆细胞肿瘤患者，在治疗方案上使用硼替佐米为基础的联合方案，首次应用PAD方案化疗，第2次使用硼替佐米联合DCEP方案再诱导化疗，两次化疗结束后均未缓解，对硼替佐米呈原发耐药。由于t(14;20)在MM中发生率低，临床资料较少，本课题组对其研究不够深入，因此在治疗方案上可能未做出最佳选择。患者在两次化疗结束后未选择继续治疗，若能够尝试其他方案如IRD或联合CD38单抗药物，可能能够提高缓解率。另外，首创的核输出选择性抑制剂(SINE)化合物selinexor目前正处于FDA加速批准中，该药可用于5种对现有疗法耐药的高度难治性MM患者的治疗[19-20]，若该药上市，对高度难治性MM患者将是一大福音。