Wnt/β-catenin信号通路在类风湿关节炎中的表达

孙莹　邱新萍　孙颂歌

摘要 类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是以滑膜炎为主要病理表现的系统性疾病，目前已有研究证实，Wnt/β-catenin信号通路是类风湿关节炎发生发展的关键环节。一方面Wnt/β-catenin信号通路活化促进成骨细胞增殖分化，促进骨组织修复;另一方面，成纤维样滑膜细胞中Wnt/β-caten in通路上调，促进成纤维样滑膜细胞增殖，加重软组织增生，破坏骨关节。因此如何通过调节Wnt/β-catenin通路抑制成纤维样滑膜细胞增殖的同时促进骨修复对RA治疗具有重要研究意义。

关键词 Wnt/β-catenin信号通路;类风湿关节炎;成骨细胞;滑膜成纤维细胞

Expression of Wnt/β-catenin Signaling Pathway in Knee Joint of Type II Collagen-induced Arthritis Model Rats

Sun Ying，Qiu Xinping，Sun Songge

（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Shunyi Hospital，Beijing 101300，China）

Abstract Rheumatoid arthritis （RA） is a systematic disease characterized by synovitis.It has been confirmed that Wnt/β-catenin signaling pathway plays a key role in the development of rheumatoid arthritis.On one hand，Wnt/β-catenin signaling pathway promotes the proliferation and differentiation of osteoblasts，on the other hand，the up-regulated Wnt/β-catenin signaling pathway in fibroblast like synovial cells can lead to fibroid synovial cells proliferation，proliferation of RA soft tissue and bone damage.Therefore，how to restrain the proliferation of fibroid synovial cells to inhibit the proliferation of synovium，and promote bone repair thought Wnt/β-catenin signaling pathway is of great significance to RA treatment.

Key Words Wnt/β-catenin signaling pathway; Rheumatoid arthritis; Osteoblast; Fibroblastlike synoviocytes

中圖分类号：R284;R597文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.050

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种常见的风湿免疫性疾病，全球患病率为1%，且患病人数逐年增加[1]。其主要表现为慢性、进行性、侵袭性的对称性多关节损害，是一种滑膜炎为主要表现的系统性疾病[2]，可造成多关节红、肿、热、痛，甚至畸形，最后导致功能丧失，是一类严重的致残疾病。病程于10年的RA患者中有超过半数不能坚持工作，也因此带来沉重的社会经济负担[3]。现代医学研究表明，炎性刺激下滑膜成纤维细胞（Synovial Fibroblasts，SFS）增殖，导致关节滑膜炎，同时大量增生的纤维组织侵入软骨及骨组织造成破坏，最终导致骨关节功能不可逆损伤。因此如何抑制SFS增殖，抑制滑膜增生，促进骨修复对RA关节损伤修复具有重要研究意义。Wnt/β-catenin信号通路参与调节细胞的发育以及成熟过程，影响细胞的增殖、分化、迁移及凋亡[4-5]，也是RA发生发展的关键环节，但其对RA的作用是多重的。一方面Wnt/β-catenin信号通路在成骨细胞的增殖与分化过程中具有重要的促进作用[6-7]。另一方面，成纤维样滑膜细胞中Wnt/β-catenin信号上调，可加重炎性反应，促进成纤维样滑膜细胞（Fibroblast-like Synoviocyte，FLS）增殖，加重RA软组织增生，加重病情[8]。因此研究Wnt/β-catenin信号通路的作用机制及如何在FLS与成骨细胞中双向调节该通路对RA的治疗具有重要意义。

1 RA的研究进展

RA是一种以关节滑膜慢性炎性反应、关节进行性破坏为特征的自身免疫性疾病，严重者可累及心、肺、肾和皮肤、血管等组织，大部分患者病情呈慢性进展性、破坏性。

在急性期，即RA早期，主要表现为炎性渗出、细胞浸润，滑膜充血、水肿、组织疏松，可见中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等渗出。滑膜液中可检测到大量的白细胞介素-1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性反应递质。随着病情的进展，进入慢性期，这些炎性反应递质并不减退，反而直接刺激滑膜组织导致其增生。由于慢性滑膜炎中滑膜细胞增殖活跃，纤维组织、新生血管及炎性细胞一起形成的血管翳会侵入软骨和骨表面，阻断营养物质摄取，引起软骨及骨损伤。另一方面关节中的炎性反应递质TNF-α等除能直接刺激滑膜和软骨细胞合成PGE2和胶原酶，加重软骨破坏外，还可以激活自身免疫系统，促进RANKL的高表达，而RANKL可促使破骨细胞前体分化为破骨细胞，从而对关节造成破坏，形成虫蚀样改变;同时可激活炎性反应递质，进一步激活免疫系统加重RA的免疫损伤;还可通过激活核因子-κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）通路直接造成骨破坏[9]。

进一步研究表明，效应性T细胞辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）受孤核受体（Receptorrelated Orphan Receptor，RORγt）调控分泌的IL-17，可促进RA的发生，抑制RORγt和IL-17活性均可起到抑制RA关节炎性反应及骨破坏的作用[10-11]。核因子-κB受体活化因子配体（Receptoractivator of NF-κB ligand，RANKL）表达升高，而RANKL的高表达可促使破骨细胞前体分化为破骨细胞，从而对关节造成破坏，同时使骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）失去作用[12]，进而造成关节软骨和骨组织的破坏[13-14]，RANKL水平越高，RA骨破坏程度越严重[15]。相对于破骨细胞，成骨细胞（Osteoblast，OB）除可产生OPG促进骨生成外，还可在RANKL和集落刺激因子1（Colony-stimulating factor 1，CSF1）的刺激下调控单核细胞/巨噬细胞谱分化破骨细胞，调控其活化，故在骨重塑的过程中其分泌及分化水平对RA的进展更重要。而促进OPG的表达也是促进骨关节修复的关键。当成骨细胞受到破骨细胞外泌体的干扰时，分化受到抑制[16]，进而OPG分泌减少，进而影响骨关节修复。

2 Wnt/β-catenin信号通路

Wnt/β-catenin信号通路是复杂的蛋白信号网络，根据其激发方式不同，目前将其分为4条Wnt通路，分别为经典Wnt信号通路（Canonical Wnt Signaling Pathway）和非经典Wnt信号通路（Noncanonical Wnt Signaling Pathway）即Wnt/c-JNK通路、蛋白激酶A通路（包括Ca2+通路和p-GTP酶通路）以及平面细胞极性通路（Planar Cell Polarity，PCP）。其中目前研究最多、最广泛的Wnt通路是经典Wnt信号通路即Wnt/β-catenin信号通路，主要包括细胞外因子（Wnt配体）、低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）、跨膜受体（Frizzled）、β连环蛋白（β-catenin）及核内转录因子（TCFS/LEF）等一系列蛋白。Wnt家族配体主要从旁分泌来源，与靶细胞上表面的LRP5/6家族和Frizzled家族蛋白相结合，通过形成二聚体来激活Wnt经典通路。β-catenin一般情况下可以形成稳定的复合物，从而与E-钙粘蛋白参与细胞黏着，而细胞内β-catenin则与糖原合成酶激酶（Glycogen Synthase Kinase，GSK）3β，结肠腺瘤息肉蛋白（Adenomatous Polyposis Coli，APC），轴抑制蛋白（Axis Inhibitor，Axin）2等形成复合物，β-catenin的N端由GSK-3β经磷酸化、泛素化后被酶水解。当Wnt配体与细胞表面受体结合，Wnt经典通路被激活时，细胞质中游离的β-catenin增多，进入细胞核后，通过与Tcf/Lef家族形成具有逆转录活性的逆转录因子，来启动c-Myc等目的基因[17]。

任何環节受到干扰都会导致Wnt经典信号通路的失活。Wnt抑制因子（Wnt inhibitory factor，Wif）是细胞外的抑制因子，Wif-1蛋白和分泌型卷曲相关蛋白（secreted frizzled-related protein，sFRP）直接与Wnt配体相结合，使Wnt配体不能与细胞表面结合，起到抑制Wnt通路传导的作用[18]。阻黑蛋白-1（Dickkopf-1，DKK-1）可与细胞表面LRP6直接结合，竞争性抑制Wnt家族配体[19]。加入XAV939抑制Axin2分解使Axin2持续表达可引起β-catenin形成复合物，起到抑制该通路的作用[20]。而促进GSK3β分解可调高稳定β-catenin的表达，起到激活Wnt经典通路的作用。

3 Wnt/β-catenin信号通路对RA的影响

Wnt/β-catenin信号通路在RA的发病中起到双重作用。一方面Wnt/β-catenin信号通路的活化可导致滑膜细胞增殖，促进滑膜增生，导致骨损害，破坏关节功能。

3.1 Wnt/β-catenin信号通路对滑膜增生的促进作用

RA的滑膜炎主要表现为SFS增殖和显著的组织炎性反应，进而引起关节红、肿、热、痛等表现。Wnt/β-catenin信号通路不仅参与调节SFS中炎性反应，还可引起炎性反应递质如TNF-α、IL-1等的表达，介导RA炎性反应[21]。实验证实，SFS的增殖过程中Wnt1，Wnt5a，Wnt7表达显著升高，而下调这些配体可抑制关节中SFS增殖[22]。还有研究证明，RA的滑膜里层细胞成纤维细胞和内皮细胞中，Wnt10b的表达与炎性细胞浸润程度及组织纤维化的程度相平行[23]。Matzelle等[24]在研究变异性关节炎小鼠模型的实验过程中发现，Wnt/β-catenin信号通路相关调节蛋白的表达及变化与关节炎性反应的消退是密切相关的，进一步证实了RA炎性反应的确能够使Wnt/β-catenin信号通路过度激活。Xiao等[25]通过实验检测发现，在RA患者滑膜标本中β-catenin的表达水平较关节创伤和骨关节炎患者明显增高。同样RA患者滑膜细胞中β-catenin的表达也明显高于关节创伤患者滑膜细胞中β-catenin水平。因此，抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而抑制滑膜炎性反应是治疗RA的关键。

3.2 Wnt/β-catenin信号通路对骨形成的促进作用  近年来研究表明，Wnt/β-catenin信号通路在骨形成中具有重要作用[26]。除了对骨细胞成熟、分化、凋亡的调控作用外，Wnt/β-catenin信号通路激活直接促进骨形成。当Wnt/β-catenin信号通路细胞表面受体LRP5基因缺陷引起的Wnt/β-catenin通路失调可导致骨形成障碍，而加强LRP5表达则可以通过促进成骨细胞的发育和分化，起到促进骨形成的作用[27-28]。此外，Wnt通路还可以通过调节成骨细胞和破骨细胞的平衡达到调节骨形成的作用[29-30]，同时，通过抑制RANKL起到抑制破骨细胞分化，抑制骨破坏的作用[31-32]。

在骨修复方面，Wnt信号通路起到了促进成骨细胞生成，抑制破骨细胞生成从而起到促进骨修复的作用[33]。研究表明，Wnt/β-catenin信号通路配体Wnt的缺失可引起严重的骨质疏松[34]，而由Wnt1介导的分泌型蛋白1（Wnt1-induced secreted protein-1，WISP1）可调节成骨细胞和破骨细胞的协同作用[35]，Wnt1可通过提高胞内稳定的β-catenin水平提高骨形成基因表达，增加成骨细胞的分化[36]，从而起到促进骨修复作用。研究显示，Wnt3a也可通过刺激Wnt经典通路的活化促进成骨细胞增殖，上调OPG表达，还可通过RANKL抑制破骨细胞的形成[37-38]。而Wnt10a和Wnt10b能通过提高β-catenin水平调节干细胞向成骨细胞转化[40]。國外有学者在骨质疏松动物实验中证实，β-catenin的稳定性提高MC3T3-E1、C3H10T1/2等成骨细胞和成骨细胞活性[41]，促进骨形成，而发育早期抑制β-catenin基因表达则引起成骨过程中间充质细胞向软骨细胞而非成骨细胞转化，引发异常的软骨形成[42-43]。在成骨细胞提高β-catenin的稳定性可导致OPG表达上调，进而使小鼠患骨硬化症[44]。在OA患者的关节软骨组织中也发现β-catenin mRNA和蛋白表达水平提高[45]，而促进β-catenin表达可诱导转基因小鼠出现OA症状[46]。

4 调节Wnt/β-catenin信号通路对RA的治疗作用

Wnt/β-catenin信号通路在RA骨关节损伤及修复的过程中的作用是微妙的。如何选择性促进成骨过程中Wnt/β-catenin信号通路的高表达促进成骨细胞增殖，同时抑制SFS中Wnt/β-catenin信号通路的低表达，抑制滑膜纤维细胞增殖，抑制滑膜组织增生成为治疗RA的关键。

而近年来越来越多的RA治疗研究指向Wnt/β-catenin信号通路的抑制因子DKK-1。国内临床流行病学研究表明，RA患者血清中DDK-1的表达较健康人显著升高[47]。在一项230例RA患者的临床研究中发现，RA患者血清中DKK-1水平与关节液中DKK-1水平正相关，与患者红细胞沉降率、C反应蛋白水亦具有相关性[48]。国外一项临床研究表明，DKK-1血清水平越高，RA患者关节功能越差[49]。动物实验也证实，甲氨蝶呤也可通过抑制RA大鼠血清中DKK-1的表达水平起到治疗作用[50]。目前抗DDK-1抗体已经应用于RA临床治疗的实验当中[51]。有实验研究表明常用于RA治疗的激素地塞米松可增加DKK-1表达，抑制Wnt/β-catenin通路，从而引起骨质疏松[52]。RA与强直性脊柱炎均属于骨关节受累的免疫性疾病。在一项强直性脊柱炎的研究中发现，AS患者血清中无明显骨赘增生较有骨赘增生的DKK-1水平显著增高[53]，表明抑制Wnt通路可减轻骨赘增生。国内也有实验证实，RA大鼠腹腔注射Wnt蛋白家族抗体Wif-1后炎性反应递质IL-6、IL-8 mRNA及蛋白表达显著下降[54]。

5 小结

以上研究表明，只有选择性抑制滑膜成纤维细胞的增殖分化，抑制其表达而同时促进，至少不影响成骨细胞成熟分化的药物，才能对RA起到更好的治疗作用。因此，抑制Wnt/β-catenin信号通路对RA的治疗究竟是否有影响仍需要学者们进一步研究探讨。

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