补肾活血方对肾虚血瘀证膝关节骨性关节炎患者的疗效及其对血清细胞因子的影响

马浩哲　黄奎

摘要 目的：研究補肾活血方对肾虚血瘀证膝关节骨性关节炎（KOA）患者的疗效及其对血清细胞因子的影响。方法：选取2016年2月至2017年11月荆州市第一人民医院收治的肾虚血瘀证KOA患者262例作为研究对象，按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组131例。对照组给予硫酸氨基葡萄糖胶囊以及塞来昔布胶囊治疗，观察组给予补肾活血方治疗，2组均治疗8周，观察2组临床疗效及不良反应，比较2组治疗前后中医症状总积分、视觉模拟评分（VAS）、WOMAC总评分、Michel Lequesen指数评分、血清细胞因子水平。结果：观察组总有效率为97.71%，高于对照组的89.31%（P<0.05）。2组治疗后中医症状总积分、VAS、WOMAC总评分、Michel Lequesen指数评分、丙二醛（MDA）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）水平均明显低于治疗前（P<0.05），且观察组较对照组更低（P<0.05）。2组治疗后超氧化物歧化酶（SOD）、转化生长因子-β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）水平明显高于治疗前，且观察组较对照组更高（P<0.05）。观察组不良反应发生率为0.76%，低于对照组的6.87%（P<0.05）。结论：补肾活血方治疗肾虚血瘀证KOA患者疗效显著，可改善患者临床症状及体征，降低炎性反应因子水平，且不良反应小。

关键词 补肾活血方;肾虚血瘀证;膝关节骨性关节炎;中医症状总积分;视觉模拟评分;WOMAC总评分;Michel Lequesen指数评分;细胞因子

Effects of Bushen Huoxue Recipe on Knee Osteoarthritis Patients with Kidney Deficiency and Blood Stasis Syndrome and Its Influence on Serum Cytokines

Ma Haozhe1，Huang Kui2

（1 College of Acupuncture and Orthopedics，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430000，China; 2 Department of Orthopedics，The First People′s Hospital of Jingzhou，Jingzhou 434000，China）

Abstract Objective：To study the effects of Bushen Huoxue recipe on knee osteoarthritis（KOA）patients with kidney deficiency and blood stasis and its influence on serum cytokines. Methods：A total of 262 KOA patients with kidney deficiency and blood stasis who were treated in the first people′s Hospital of Jingzhou from February 2016 to November 2017 were selected. These patients were divided into the control group（n=131）and the observation group（n=131）according to random number table method. The control group was treated with glucosamine sulfate capsule and celecoxib capsule，while the observation group was treated with Bushen Huoxue recipe and the 2 groups were treated for 8 weeks. The clinical effects and adverse reactions of the 2 groups were observed. The total score of TCM symptoms，visual analogue score（VAS），WOMAC total score，Michel Lequesen index score and serum cytokine levels of the 2 groups before and after the treatment were compared. Results：The total effective rate of the observation group was 97.71%，which was higher than 89.31% of the control group（P<0.05）. After treatment the total score of TCM symptoms，VAS score，WOMAC total score，Michel Lequesen index score and the levels of malondialdehyde（MDA），interleukin-1（IL-1）and interleukin-6（IL-6）in the 2 groups were significantly lower than before. Those of the observation group was lower than that of the control group（P<0.05）. After treatment，the levels of superoxide dismutase（SOD），transforming growth factor-β（TGF-β）and fibroblast growth factor-2（FGF-2）in the 2 groups were significantly higher than before. Those of the observation group was higher than that of the control group（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 0.76%，which was lower than 6.87% of control group（P<0.05）. Conclusion：Bushen Huoxue recipe has significant effects on KOA patients with kidney deficiency and blood stasis syndrome，which can improve the clinical symptoms and signs，reduce the level of inflammatory factors. Furthermore，it has little toxic side effects.

Key Words Bushen Huoxue recipe; Kidney deficiency and blood stasis syndrome; Knee osteoarthritis; Total score of TCM symptoms; Visual analogue score; WOMAC total score; Michel Lequesen index score; Cytokines

中图分类号：R274.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.035

膝关节骨性关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）属于临床常见疾病，发病率较高，且以中老年患者居多[1]。此病归属于中医学“痹症”范畴，且通常认为可能与瘀阻等因素有关，而肾虚是本病的病理基础[2]。KOA常由機体肝肾气血不足、外伤瘀血内阻、风寒湿邪使血液运行失调所导致，其主要辨证属于血瘀气滞证和肝肾亏虚证[3]。以往临床常选用西医疗法治疗KOA，虽然取得了一定的疗效，但患者预后仍有较大的改善空间[4]。随着人们对中医学的进一步认识，中医疗法中的补益肝肾和循病因驱邪等标本兼治的治疗措施得到了相关学者的重视。补肾活血方是一种具有补益肝肾和活血祛瘀等作用的重要治疗方剂，由多种补肾化瘀的中药材制成，通过方中各种药物的协同增效作用能够更好地改善KOA患者机体的症状及膝关节功能[5]。本研究通过分析补肾活血方对肾虚血瘀证KOA患者的疗效及其对血清细胞因子的影响，旨在为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2016年2月到2017年11月在我院接受治疗的KOA患者262例作为研究对象，按照随机数字表法分成观察组和对照组，每组131例。观察组中男51例，女80例;年龄51～78岁，平均年龄（63.11±0.30）岁;病程1～16年，平均病程（7.34±0.31）年;X线病情分级：Ⅰ级21例，Ⅱ级65例，Ⅲ级45例;发病位置：左侧51例，右侧60例，双侧20例。对照组中男48例，女83例;年龄52～81岁，平均年龄（62.89±0.41）岁;病程2～15年，平均病程（7.01±0.28）年;X线病情分级：Ⅰ级20例，Ⅱ级64例，Ⅲ级47例;发病位置：左侧49例，右侧61例，双侧21例。2组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。此次研究已经获得了湖北省荆州市第一人民医院伦理委员会的评审通过[伦理审批号：伦审（2015）JZ056]，并允许实施。

1.2 诊断标准 1）西医诊断符合《骨关节炎诊治指南（2007年版）》关于KOA的诊断标准[6];2）中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》关于KOA的诊断标准[7]，辨证为肾虚血瘀证。

1.3 纳入标准 1）符合上述中西医诊断标准者;2）X线显示病情级别为Ⅰ～Ⅲ级者;3）最近1周内未服用治疗药物，且半年内未接受过关节腔中注射药物者;4）患者对于此次研究均已知情同意，并且签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）因痛风或急性创伤等疾病导致的继发性关节炎者;2）存在心肝肾等脏器功能障碍者;3）有药物过敏史者;4）有血液疾病或恶性肿瘤者。

1.5 脱落与剔除标准 1）研究期间擅自服用其他药物者;2）未完成本次研究中途退出者。

1.6 治疗方法 对照组给予硫酸氨基葡萄糖;胶囊（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20041316），2粒/次，3次/d，饭后30 min服用;塞来昔布胶囊（英国Pfizer Limited，国药准字J20120063），1粒/次，1次/d，早餐后15 min服用。观察组给予补肾活血方治疗，药物组成：熟地黄、鸡血藤、白芍各30 g;肉苁蓉、淫羊藿、骨碎补、怀牛膝、当归、威灵仙、石斛各20 g，鹿衔草15 g，莱菔子10 g，炙甘草9 g。每日1剂，分3次饭后30 min服用，剂量为200 mL。2组均治疗8周。

1.7 观察指标 1）比较2组治疗前后中医症状总积分、视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）、WOMAC总评分、Michel Lequesen指数评分[8]，其中中医症状总积分包含关节刺痛、腰膝酸软、关节肿大、关节紫暗4个项目，每项分值0～6分，分值越高表示患者的症状越明显。VAS总分为10分，分值越高表示患者的疼痛症状越明显。WOMAC总评分共包括24个项目，每项分值0～5分，分值越高表示患者的病情越严重。Michel Lequesen指数评分包含6个项目，每项分值0～3分，分值越高表示患者的KOA情况越严重;2）于治疗前后分别抽取2组患者的晨间空腹静脉血，给予10 min 3 000 r/min的离心后提取血清，放于-60 ℃的冰箱内保存待测。采用黄嘌呤氧化酶-细胞色素C法检测超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平，采用双抗体夹心法检测白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、成纤维细胞生长因子-2（Fibroblast Growth Factor-2，FGF-2）水平，试剂盒均购自南京的建成生物研究所;3）观察2组治疗期间不良反应发生情况。

1.8 疗效判定标准 治愈：患者的症状及体征均已基本消失，且中医证候积分值下降≥95%;显效：患者的症状及体征均明显缓解，且中医证候积分值下降≥70%;有效：患者的症状及体征均有所好转，且中医证候积分值下降≥30%;无效：患者的症状及体征均无明显变化，甚至加重，且中医证候积分值下降<30%[7]。中医证候积分值=治疗前后的积分差值/治疗前积分值×100%。总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验;计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组总有效率为97.71%，高于对照组的89.31%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组治疗前后中医症状总积分、VAS、WOMAC总评分、Michel Lequesen指数评分比较 2组治疗前各评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗后各评分均明显低于治疗前（P<0.05），且观察组较对照组更低（P<0.01）。见表2。

2.3 2组治疗前后血清细胞因子比较 2组治疗前的血清细胞因子水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;2组治疗后SOD、TGF-β、FGF-2水平明显高于治疗前，而MDA、IL-1及IL-6水平明显低于治疗前（P<0.05）;观察组治疗后SOD、TGF-β、FGF-2水平明显高于对照组，而MDA、IL-1及IL-6水平明显低于对照组（P<0.01）。见表3。

2.4 2组不良反应比较 观察组不良反应发生率为0.76%，低于对照组的6.87%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

膝关节属于机体负重及运动量相对较多的重要关节，亦是骨性关节炎的重要发病部位。近年来，西医研究认为，导致KOA的发病机理主要是软骨及四周软组织发生的病变[9-10]。而中医学认为，KOA的病机则是由年老体衰和先后天不足等因素引起的肝肾亏虚、筋骨失养以及风寒湿邪乘虚对患者的关节筋骨产生侵袭，最终使局部关节筋脉发生气血瘀滞，因此肾虚血瘀是KOA的重要发病证型。伴随我国传统中医药在临床上的广泛应用，中医疗法对关节软骨的修复效果逐渐引起了临床医务工作者的重视。张作峰等[11]指出，中药汤剂治疗KOA能够较好地加速骨细胞合成，并可有效缓解关节功能。补肾活血方可发挥补益肝肾和活血祛瘀的重要作用，但其在肾虚血瘀证KOA患者中的疗效还需做深入研究。

本研究发现，观察组补肾活血方治疗肾虚血瘀证KOA的疗效更佳，可能与补肾活血方中各种中药材的综合性药理作用机制有关，其中补肾活血方中的熟地黄具有补血滋阴和益精填髓等功效;淫羊藿补肾壮阳、强筋壮骨以及祛风除湿;鸡血藤活血补血和舒筋活络;肉苁蓉可补肾阳，并益精血;骨碎补补肾强骨和活血续筋;鹿衔草可补虚益肾、祛风除湿、活血调经以及补肾强骨;怀牛膝活血通经和补肾强筋;当归补血活血和调经止痛;威灵仙祛风除湿和通络止痛;石斛补肝肾和强筋骨;白芍可养血以及缓急止痛;莱菔子健运脾胃和帮助药物吸收;炙甘草可益气补中、缓急止痛以及调和药性等功效[12-14]。上述诸药联用，共奏补益肝肾和活血祛瘀等功效。本研究还发现，治疗后观察组的中医症状总积分、VAS、WOMAC总评分、Michel Lequesen指数评分均较对照组更低，提示了观察组治疗方案能够更加明显地改善患者的临床症状。究其原因，主要是由于补肾活血方所含中药材对于患者机体的软骨细胞增殖和蛋白质合成存在明显的促进作用，有利于调节有关软骨细胞的代谢，并可抑制软骨细胞的凋亡，最终减缓了KOA患者关节软骨的退变[15]。IL-1和IL-6均属于炎性因子，其中IL-1在KOA的致病过程当中重要的作用，可引起滑膜炎性反应，并介导机体内关节软骨破坏过程[16];而IL-6可由Th2细胞所分泌，参与骨组织的重建，并且激活机体内的基质金属蛋白酶而介破坏骨组织[17];SOD作为唯一能够消耗机体中超氧化物有关自由基的酶类物质，其可避免自由基对于机体造成的氧化损伤，并通过对过氧化反应产生抑制而缓解关节处的炎性反应[18];MDA属于脂质过氧化产物，若自由基对软骨细胞产生作用，则可引起细胞膜的脂质过氧化加剧，最终导致MDA的形成增多[19];TGF-β属于合成型细胞因子，能够促使软骨细胞有关外基质形成，同时还具有加速软骨损伤修复的重要作用[20];FGF-2是一类多聚肽，也是机体中作用较强的血管形成因子，对于成骨细胞和成软骨细胞自身的增殖与分化具有刺激效果，并可抑制软骨的骨化，对软骨具有保护作用，最终延缓了软骨的退行性变[21]。本研究发现，2组治疗后SOD、TGF-β、FGF-2水平均较对照组高，而MDA、IL-1及IL-6水平均较对照组低，提示观察组所用治疗方案对患者机体的血清细胞因子具有更好的改善作用，因为补肾活血方中含有的活血化瘀类药材能够较好地缓解KOA患者膝关节组织存在的充血、水肿以及炎性反应情况，扩张血管，优化关节区血液循环以及病变区的代谢障碍，所以对患者机体的炎性反应细胞因子具有调节效果[22]。同时观察组不良反应发生率低于对照组，提示补肾活血方是低不良反应的中药方剂，具有较高的安全性。

综上所述，补肾活血方治疗肾虚血瘀证KOA患者的疗效较好，还可改善患者机体的炎性反应状态，优化关节功能，安全性较好。

参考文献

[1]Iijima H，Aoyama T，Fukutani N，et al.Psychological health is associated with knee pain and physical function in patients with knee osteoarthritis：an exploratory cross-sectional study[J].BMC Psychol，2018，6（1）：19.

[2]涂明琦，葉肖琳.叶新苗针药合用治疗膝骨性关节炎经验[J].中华中医药杂志，2017，32（7）：3021-3023.

[3]赵晓林，吴亚鹏，王达义，等.膝关节骨性关节炎全膝关节置换术后中医证型变化及对血清TNF-α、hs-CRP、IL-6和IL-1β水平的影响[J].四川中医，2017，35（9）：36-38.

[4]Matzkin EG，Curry EJ，Kong Q，et al.Efficacy and Treatment Response of Intra-articular Corticosteroid Injections in Patients With Symptomatic Knee Osteoarthritis[J].J Am Acad Orthop Surg，2017，25（10）：703-714.

[5]于泉，趙云飞，王玉玲.迈之灵治疗膝关节骨性关节炎合并滑膜炎疗效分析[J].中国医药，2013，8（8）：1132-1133.

[6]中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南（2007年版）[J].中国矫形外科杂志，2014，22（3）：287-288.

[7]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：349-352.

[8]陈能.补肾活血方对膝骨关节炎疼痛及致痛因子表达的影响[D].广州：广州中医药大学，2017.

[9]畅文丽，应泽华，曾春红，等.糖皮质激素联合玻璃酸钠关节腔内注射治疗膝关节骨性关节炎的临床研究[J].现代生物医学进展，2015，15（31）：6122-6124.

[10]Bhandari M，Bannuru RR，Babins EM，et al.Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis：a Canadian evidence-based perspective[J].Ther Adv Musculoskelet Dis，2017，9（9）：231-246.

[11]张作峰，韩文朝.补肾活血汤联合关节镜治疗肾亏虚型膝关节骨性关节炎疗效观察[J].陕西中医，2017，38（10）：1424-1425.

[12]李明曦，张继胜，侯秀娟，等.从炎性细胞因子与Dickkopf-1变化研究补肾活血方对绝经后膝骨关节炎的干预作用[J].世界中医药，2017，12（2）：338-342.

[13]梁津喜，代玉莹，陈亮，等.补肾活血强膝方联合透明质酸钠治疗老年早中期膝骨性关节炎临床观察[J].中国中医药科技，2017，24（5）：642-643.

[14]陈剑强，张小芳.补肾活血通络方加减辨治原发性膝骨性关节炎急性发作的临床研究[J].中国生化药物杂志，2017，37（10）：66-68.

[15]袁家骏，罗程，黄毅，等.口服自拟补肾活血汤治疗早期膝骨关节炎的临床研究[J].中医正骨，2017，29（8）：26-32.

[16]Attur M，Statnikov A，Samuels J，et al.Plasma levels of interleukin-1 receptor antagonist（IL1Ra）predict radiographic progression of symptomatic knee osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage，2015，23（11）：1915-1924.

[17]Azim S，Nicholson J，Rebecchi MJ，et al.Interleukin-6 and leptin levels are associated with preoperative pain severity in patients with osteoarthritis but not with acute pain after total knee arthroplasty[J].Knee，2018，25（1）：25-33.

[18]傅强，牛锋，张利勇，等.骨刺消合剂对膝骨关节炎患者血清中超氧化物歧化酶、一氧化氮及肿瘤坏死因子α的影响[J].长春中医药大学学报，2015，32（6）：1230-1232.

[19]于清波，邓剑锋，高大新，等.膝骨关节炎关节液中丙二醛、超氧化物歧化酶在玻璃酸钠注射前后的变化[J].中国组织工程研究，2014，17（46）：7528-7532.

[20]van der Kraan PM.Differential Role of Transforming Growth Factor-beta in an Osteoarthritic or a Healthy Joint[J].J Bone Metab，2018，25（2）：65-72.

[21]周舒心.特色中医手法配合温针灸对膝关节骨性关节炎患者关节功能、骨代谢的影响[J].中华全科医学，2017，15（8）：1419-1421，1443.

[22]喻秋萍，唐萌芽，陈金洪，等.口服补肾活血方联合关节腔内注射玻璃酸钠治疗膝骨关节炎的临床研究[J].中医正骨，2016，28（2）：23-27.