血塞通联合甲钴胺和硫辛酸治疗DPN的临床疗效及其对血脂水平及血液流变学的影响

2019-09-10余玲宋秋艳甄月巧董瑞鸿

世界中医药 2019年3期

余玲　宋秋艳　甄月巧　董瑞鸿

摘要目的：觀察血塞通联合甲钴胺和硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的临床疗效及其对神经传导速度、血脂水平及血液流变学的影响。方法：选取2016年6月至2017年6月郑州大学第五附属医院收治的DPN患者144例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组72例。对照组在常规治疗的基础上给予硫辛酸和甲钴胺，观察组在对照组治疗的基础上给予血塞通注射液，观察2组患者治疗后的临床效果及FBG、2 hPG、HbA1C、感觉及运动神经传导速度、血脂水平（TC、TG、LDL-C、HDL-C）、血液流变学指标变化情况。结果：治疗后，2组FBG、2 hPG、HbA1C均有所降低，但差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后FBG、2 hPG、HbA1C比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，2组治疗后TC、TG、LDL-C、红细胞压积、全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度水平明显降低，HDL-C水平明显升高;观察组治疗后HDL-C水平明显高于对照组治疗后水平（P<0.05），TC、TG、LDL-C、红细胞压积、全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度水平明显低于对照组治疗后水平（P<0.05）。与治疗前比较，2组治疗后感觉和运动神经传导速度明显加快;观察组治疗后感觉和运动神经传导速度明显高于对照组治疗后水平（P<0.05）。观察组治疗后的总有效率（90.28%）明显高于对照组（72.22%），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：血塞通注射液联合甲钴胺和硫辛酸治疗DPN具有降低血脂水平，改善血液流变学，提高感觉及运动神经传导速度，从而提高临床治疗效果。

关键词血塞通注射液;硫辛酸;甲钴胺;糖尿病周围神经病变;神经传导速度;血脂水平;血液流变学;血糖

Clinical Effects of Xuesaitong Combined with Mecobalamine，Thioctic Acid in the Treatment of DPN and the Influence on the Level of Blood Lipid and the Blood Rheology

Yu Ling，Song Qiuyan，Zhen Yueqiao，Dong Ruihong

（Department of Endocrinology，Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

Abstract Objective：To observe the clinical effects of Xuesaitongcombined with mecobalamine，thioctic acid in the treatment of diabetic peripheraneuropathy and the influence on the nerve conduction velocity，the level of blood lipid and the blood rheology. Methods：A total of 144 cases of diabetic peripheral neuropathy patients in Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University from June 2016 to June 2017 were selected as research object and divided into the control group and the observation group according to random number table method，with 72 cases of each group. The control group was given mecobalamine and thioctic acid on the basis of routine therapy，while the observation group was given Xuesaitong Injection based on the treatment of the control group. The clinical effects，FBG，2 hPG，HbA1C，sensory and motor nerve conduction velocity，the level of blood lipid（TC，TG，LDL-C，HDL-C），the index of hemorheology were observed of the 2 groups. Results：After treatment，the level of FBG，2HPG，HbA1C decreased，but the difference was not statistically significant（P>0.05）. Compared with before treatment，the level of TC，TG，LDL-C，red blood cells deposited，whole blood high shear viscosity，whole blood low shear viscosity，plasma viscosity decreased significantly of the 2 groups. The level of HDL-C increased significantly. The level of HDL-C of the observational group was higher than the control group after treatment（P<0.05）. TC，TG，LDL-C，red blood cells deposited，whole blood high shear viscosity，whole blood low shear viscosity，plasma viscosity were significantly decreased than the control group after treatment（P<0.05）. Compared with before treatment，the sensory and motor nerve conduction velocity of the 2 groups quickened significantly after treatment. The sensory and motor nerve conduction velocity of the observation group were significantly higher than the level of the control group after treatment（P<0.05）. The total effective rate of observation group after treatment（90.28%）was significantly higher than that of the control group（72.22%），and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion：Xuesaitong Injection combined with mecobalamine，thioctic acid in the treatment of diabetic peripheraneuropathy can reduce the level of blood fat，improve blood rheology and improve the sensory and motor nerve conduction velocity，so as to improve clinical therapeutic effects.

Key Words Xuesaitong Injection; Thioctic acid; Mecobalamine; Diabetic peripheraneuropathy; Nerve conduction velocity; Blood lipid; Blood rheology; Blood glucose

中图分类号：R255.4;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.033

糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheraneuropathy，DPN）是糖尿病常见慢性并发症之一，表现为四肢末端对称性麻木、冰冷、疼痛等感觉异常，且下肢症状较上肢严重，如不采取有效治疗措施，可出现足部溃疡、感染甚至坏疽等，严重者需要截肢[1-2]。目前DPN的发病机制尚不明确，与微血管病变、神经因子减少、神经组织缺血缺氧、代谢紊乱导致末梢神经微循环障碍等因素有关[3-4]。目前临床上针对该病的治疗主要包括控制血糖、营养神经、改善微循环等[5]。近年来，血塞通治疗糖尿病慢性并发症取得了较好的治疗效果，本研究拟探究血塞通治疗DPN的疗效及其相关作用机制，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年6月至2017年6月郑州大学第五附属医院内分泌科收治的DPN患者144例作为研究对象。按照随机数字表法随机分為对照组和观察组，每组71例。对照组中男43例，女29例;年龄33～69岁，平均年龄（46.8±5.8）岁;病程3个月至11年，平均病程（6.1±1.9）年。观察组中男44例，女28例;年龄35～68岁，平均年龄（47.3±5.6）岁;病程6个月至12年，平均病程（6.0±2.5）年。2组患者在年龄、性别、病程等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审批通过（伦理审批号：283723729）。

1.2 诊断标准 1）糖尿病患者诊断符合WHO1999年制定的诊断标准[6];2）DPN诊断符合《中国2型糖尿病防治指南》（2013版）中有关DPN的诊断标准[7]。

1.3 纳入标准 1）符合上述糖尿病及周围神经病变的诊断标准;2）出现感觉、运动或自主神经病变的临床表现和体征，神经电生理检查有异常改变;3）周围神经病变出现在糖尿病发病之后;4）年龄范围30～70岁;5）患者自愿参加并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）合并糖尿病酮症酸中毒及各系统严重疾病的患者;2）妊娠或哺乳期妇女;3）合并严重脑、心、肝、肾等并发症者;4）除外其他原因引起的周围神经病变者;5）近期使用过激素或维生素制剂。

1.5 脱落与剔除标准 1）观察期间出现严重不良反应，需立即停药者;2）用药期间未按规定疗程服药，无法判断疗效者;3）服用其他影响疗效判定的药物者;4）中途放弃治疗，自动退出者。

1.6 治疗方法 2组患者均给予糖尿病教育、饮食控制以及降糖治疗。在此基础上，对照组给予硫辛酸注射液（北京四环科宝制药有限公司，国药准字H20053402）0.3 g加入250 mL 0.9%生理盐水，静脉滴注，1次/d，同时给予甲钴胺片（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字：H20062325）1片/次，3次/d。观察组在对照组治疗的基础上加用血塞通注射液（哈尔滨珍宝制药有限公司，国药准字Z23020787）400 mg加入250 mL 0.9%生理盐水，静脉滴注，1次/d，共治疗2周。

1.7 观察指标 1）观察2组患者治疗前后空腹血糖水平（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）变化情况;2）观察2组患者治疗前后血脂水平变化情况：胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）;3）观察2组患者治疗前后血液流变学指标变化情况;4）2组患者治疗前后正中神经、腓总神经传导速度变化情况。

1.8 疗效判定标准显效：患者肢体麻木、疼痛、发凉等不适明显减轻，自觉症状消失或明显改善，四肢肌腱反射恢复，感觉和运动神经的传导速度增加5%以上;有效：肢体麻木、疼痛、乏力等不适轻度减轻，自觉症状好转，肌腱反射能力改善，感觉和运动神经的传导速度增加但不足5%;无效：症状无改善甚至恶化，体检神经功能检查无改善或恶化，感觉和运动神经的传导速度没有增加[8]。总有效率=（显效+有效）/总患者数×100%。

1.9 统计学方法采用SPSS 18.0统计软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，进行t检验;计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后FBG、2 hPG、HbA1C变化情况比较 2组患者治疗前FBG、2 hPG、HbA1C比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，2组FBG、2 hPG、HbA1C均有所降低，但差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后FBG、2 hPG、HbA1C比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后血脂水平变化情况比较与治疗前比较，2组治疗后TC、TG、LDL-C水平明显降低，HDL-C水平明显升高;观察组治疗后HDL-C水平明显高于对照组治疗后水平（P<0.05），TC、TG、LDL-C水平明显低于对照组治疗后水平（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者治疗前后血液流变学指标水平变化情况比较 2组患者治疗前红细胞压积、全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，2组红细胞压积、全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度明显降低，观察组上述指标下降更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗前后正中神经、腓总神经传导速度变化情况比较与治疗前比较，2组治疗后感觉和运动神经传导速度明显加快;观察组治疗后感觉和运动神经传导速度明显高于对照组治疗后水平（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者治疗后临床治疗效果比较观察组治疗后的总有效率（90.28%）明显高于对照组（72.22%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

DPN的病因及发病机制至今尚不明确，目前西医研究认为与多元醇通路活性增高、代谢紊乱、自身免疫性损伤、神经营养因子不足、微循环障碍、氧自由基增加、肌醇进行性耗竭等有关[9-10]。中医认为DPN属“痹症”“血痹”范畴，其病机表现为长期消渴，正气不足，气血运行不通，因而四肢末端精气失养，血运不畅则麻，病程日久，精液耗竭，血运失通，气血运行受阻则脉络麻痹，表现为四肢出现感觉异常、烧灼、疼痛等，气血受淤则必然血行不畅，气行不通，出现四肢麻木。刘雪琴认为脾虚乃糖尿病发病之本，脾虚不实，水谷不能营养四肢、肌肉，致脉络失养，进而导致痿痹[11]。陈瑞萍认为肝气郁结是DPN病机，肝郁侵脾，脾虚生痰，痰瘀致脉络失养，形成肢体麻木、疼痛症状，总结其病变规律为：阴虚夹瘀-气阴两虚夹瘀-阴阳夹瘀，认为瘀血贯穿DPN始末[12]。总的来说，本病因气血阴阳亏虚，脉络痹阻所致，牵连肝、脾、肾等脏器，属虚实相生，本虚标实。阴阳亏虚为本病基本病机，痰浊血瘀为症状外现[13]。

糖尿病患者由于需要控制饮食，因此维生素摄入减少，导致B族维生素摄入减少，甲钴胺是辅酶型维生素B12制剂，可激活神经组织合成过程中重要辅酶甲硫氨酸合成酶的活性，使神经髓鞘中脂质卵磷脂合成加速，从而修复受损的神经组织，促进神经冲动传导和神经功能的快速恢复[14-15]。硫辛酸是治疗糖尿斌周围神经病变的常用药物，是丙酮酸脱氢酶的辅助因子，可清除末梢神经代谢过程中产生的氧自由基和活性氧，维持神经组织正常的抗氧化能力，硫辛酸可减弱脂质氧化，抑制醛糖还原酶，增加末梢神经微血管的血流量，提高神经轴突的傳导速度，改善高血糖导致的神经病变[16]。其具有减弱氧化应激，减轻炎性反应，改善血管内皮细胞功能，增加Na+-K+-ATP酶活性，提高神经细胞能量利用率的作用[17]。因此，甲钴胺联合硫辛酸可有效提高DPN患者肢体末端感觉功能及神经传导速度。

我们认为，本病机制复杂，虚实相生，虚、瘀、痰共存;病变在脉络，包括血络、皮络、脉络等，宜行内外兼治结合补虚泻实，其治疗以活血祛瘀、益气养阴、化痰通脉为主。血塞通注射液的有效成分为三七总皂苷，其具有增加血管流量，改善血流动力学，抑制血小板聚集及血栓形成，改善微循环，增加组织供血供痒，利于周围神经病变恢复等作用[18-19]。谭亮等[20]研究表明，三七总皂苷具有改善血液流变学，降低血浆黏度，改善微循环的作用。袁旭毅等[21]研究表明，血塞通注射液具有降低血脂水平，改善血管内皮功能的作用。既往研究中关于血塞通注射液改善空腹血糖及糖化血红蛋白的研究尚不多见，本研究结果发现，血塞通注射液在降低血糖及改善糖化血红蛋白方面具有一定的作用，但效果不太显著。本研究发现，血塞通注射液具有降低血脂水平，降低血浆黏度，提高感觉及运动神经传导速度的作用，从而提高临床治疗效果。本研究的不足之处体现在未对引起DPN的其他相关机制如氧化应激、神经营养因子缺乏及血管内皮功能等相关因素进行研究，尚有待进一步完善。

综上所述，血塞通注射液联合甲钴胺和硫辛酸治疗DPN降低血脂水平，改善血液流变学，提高感觉及运动神经传导速度，从而提高临床治疗效果。

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3 讨论

中医学记载称，“脏腑娇嫩，形气未充”，是“稚阴稚阳”体质，且小儿“脾弱易伤，心热易惊”，容易因外感而发病。且“发病迅速、易于传变”。从中医上看，肺为华盖之脏，外邪首侵犯该脏，加小儿感受外邪，正虚邪犯而容易发病。支原体肺炎是因肺炎支原体经呼吸道进入人体引起机体非特异性免疫反应，造成以呼吸道炎性反应为主疾病。潜伏期为2～3周，全身有乏力、头痛不适，体温在39 ℃以上，持续1～3周，伴有咽痛和肌肉酸痛[10]。中医认为，支原体肺炎病因多为风热病邪，邪气从口鼻而入，侵犯肺臟，邪热犯肺，灼津为痰，痰热壅肺，肺失宣降则出现咳嗽、喘息、痰鸣等肺系症状，总之，因风热邪侵犯于肺，肺失宣降，卫表郁闭而致咳嗽、发热，病位在肺，多有兼证。因肺炎支原体是介于细菌和病毒之间的一种超滤过性病原微生物，使用抑制细胞壁合成的青霉素等无效，阿奇霉素是使用最广泛药物，但疗程相对较长[11]。中医能根据小儿特殊生理病理特点，发挥整体治疗优势性，辨证论治，能减轻病原体对机体损害，改善症状更加显著，且患儿疼痛更能缓解，且在缩短病程、提高疗效上有很好优势。

麻杏石甘汤出自《伤寒论》，是辛凉宣肺代表方剂，用于风热袭表，表邪不解入里化热，或风寒之邪郁闭而化热入里所致。方中以麻黄为君，该药物辛，微苦，归肺、膀胱经，具有宣肺止咳作用;石膏为臣，甘辛，归肺胃经，能清热除烦，两者协同作用能宣肺气、清肺热。杏仁味苦，微温，归肺、大肠经，能加强化痰止咳作用;甘草甘苦，归肺经，能润肺止咳化痰。全方能清热宣肺、化痰止咳功效[12]。现代药理学称，麻黄中的麻黄碱、伪麻黄碱能解除支气管痉挛，松弛支气管平滑肌，作用持久且较缓。杏仁中的苦杏仁碱能产生氢氰酸，能镇咳去趟、润肺止咳，且杏仁油能润肠通便。石膏中的硫酸钙对支气管神经、肌肉有抑制和镇静作用，且钙类物质能降低支气管通透性，解除支气管痉挛。甘草中的甘草次酸有肾上腺素样作用，有抗炎、抗过敏反应和抑制平滑肌活动从而达到解痉作用[13]。据报道，麻杏石甘汤能抑制支原体活性，调节免疫，保护呼吸道上皮细胞，促进损伤修复，改善症状作用。

T细胞扮演免疫保护和抑制双重作用，CD4+能通过分泌细胞因子和表达的表面因子达到调节网络免疫作用，对免疫反应启动，最终表现和强弱有关键作用;CD8+能直接杀伤靶抗原。CD3+、CD4+可分成Th1和Th2不同类型细胞，能起到增强杀伤炎性反应细胞毒性作用，同时也能促进炎性反应抗体产生，介导体液免疫应答[14]。IL-10高水平说明机体免疫调节失控，TNF-α高含量无助于抗感染，机体器官会出现多系统受损。WBC、CRP、ESR均是临床上常见炎性反应指标，含量越高说明炎性反应越严重[15]。结果显示，加用麻杏石甘汤后患者在炎性反应指标TNF-α、IL-10、WBC、CRP、ESR均显著下降，说明该药物能很好平衡炎性反应作用，且在免疫功能指标CD4+、CD3+显著升高，而CD8+显著下降，说明麻杏石甘汤能提高机体免疫力，可能和该方能提高机体免疫力有关，加上明显缩短退热时间等上，说明疗效显著，不良反应上无明显变化。但本次研究仅是中西医结合用药，缺乏单一中医药和单一西药对比，进一步开展单纯使用中药/西药治疗小儿支原体肺炎是今后研究的关键，这样说服力更强[16]，对比性更显著。

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