针刺结合尼莫地平对急性脑出血患者血流动力学、神经功能及血清肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β1、细胞间黏附分子-1表达的影响

姜守军 钱百成 张振铎

摘要 目的：探讨针刺结合尼莫地平对急性脑出血患者血流动力学、神经功能及血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达的影响。方法：选取2015年7月至2018年1月河南中医药大学第一附属医院收治的急性脑出血患者90例作为研究对象，均接受保守治疗。回顾性分析其治疗方案并分为对照组（n=47）和针刺组（n=43）：对照组在常规对症支持治疗同时加入尼莫地平治疗;针刺组在对照组治疗基础上加入针刺治疗。治疗前后监测2组患者的血流动力学，计算美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分值并检测血清中神经功能相关指标神经元特异性烯醇化酶（NSE）、脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，炎性反应递质TNF-α、TGF-β1、ICAM-1的表达情况。结果：治疗前，2組患者血流动力学参数Vm、RI、PI水平，NIHSS评分值及血清神经功能指标NSE、BDNF水平，血清中炎性反应递质TNF-α、TGF-β1、ICAM-1差异无统计学意义（t=0.054、0.236、-0.632、0.455、0.204、0.542、0.111、-0.371、0.189，P>0.05）。治疗1个疗程后，针刺组Vm、PI的水平高于对照组，RI的水平低于对照组;NIHSS评分值及NSE水平低于对照组，BDNF水平高于对照组;血清中TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平低于对照组（t=2.025、2.372、-3.318、-14.538、-18.922、11.969、-10.234、-5.166、-8.439，P均<0.05）。结论：针刺治疗可进一步优化急性脑出血患者的脑血流动力学状态并减轻神经功能损伤，抑制机体过度炎性反应，是一种可靠的中医治疗手段。

关键词 急性脑出血;针刺;尼莫地平;血流动力学;神经功能;炎性反应

Abstract Objective：To study the effects of acupuncture combined with nimodipine on hemodynamic state，neurological function and expression of serum TNF-α，TGF-β1 and ICAM-1 in patients with acute cerebral hemorrhage.Methods：A total of 90 cases of acute cerebral hemorrhage patients admitted in The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine from July 2015 to January 2018 were selected as research subjects，and received conservative treatment.Treatment schemes were retrospectively analyzed and all patients were divided into a control group （n=47） underwent routine symptomatic support treatment and nimodipine，and a acupuncture group （n=43） added acupuncture treatment on the basis of the control group.The hemodynamic state of the 2 groups was monitored before and after treatment.The National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score was calculated and serum contents of neuron specific enolase （NSE），brain derived neurotrophic factor （BDNF） were detected.The expression of inflammatory mediator such as tumor necrosis factors α （TNF-α），transforming growth factor β1 （TGF-β1） and intercellular adhesion molecule-1 （ICAM-1） were measured.Results：Before treatment，there were no statistical difference between 2 groups in hemodynamic parameters Vm，RI，PI，score of NIHSS and serum contents of NSE and BDNF，and serum contents of TNF-a，TGF-β1，ICAM-1 （t=0.054，0.236，-0.632，0.455，0.204，0.542，0.111，-0.371，0.189，P>0.05）.After 1 course of treatment，levels of Vm and PI in the acupuncture group were higher than those in the control group，and level of RI was lower than that in the control group.Score of NIHSS and serum content of NSE were lower than those in the control group，and content of BDNF was higher than that in the control group; serum contents of TNF-a，TGF-β1 and ICAM-1 in the acupuncture group were lower than those in control group （t=2.025，2.372，-3.318，-14.538，-18.922，11.969，-10.234，-5.166，-8.439，P<0.05）.Conclusion：Acupuncture can further optimize the cerebral hemodynamic state of acute cerebral hemorrhage patients，reduce the injury of nerve function and inhibit the excessive inflammatory reaction of the body.It is a reliable means of traditional Chinese medicine treatment.

Key Words Acute cerebral hemorrhage; Acupuncture; Nimodipine; Hemodynamics; Nerve function; Inflammatory reaction

中图分类号：R245文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.050

急性脑出血是由脑实质中血管破裂导致的脑血管疾病，高血压所致脑出血是该病发生的最主要原因，临床病死率为20%～30%[1-2]。对于脑出血量不多、生命体征较为平稳的急性脑出血患者，可进行保守治疗，目前西医多采取降颅压、调节水电解质平衡、神经营养、改善脑循环代谢等对症治疗，可一定程度上延缓病情进展并改善病情[3]。中医治疗急性脑出血历史悠久，近年来较多学者提出对保守治疗的急性脑出血患者可实施中西医结合治疗，以期多层次、多靶点改善疾病现状并最大地改善治疗预后，提升患者生命质量。针刺是一种重要的中医治疗手段，在大鼠及家兔脑出血动物模型中均证实针刺治疗可减轻脑损伤并提升其存活率[4-5]。我们回顾性分析针刺联合西医治疗对急性脑出血患者病情的影响，以期明确这一中医治疗在同类患者中应用的可行性及有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年7月至2018年1月河南中医药大学第一附属医院收治的急性脑出血患者90例作为研究对象，经头颅CT或者MRI检查并评估临床症状、符合保守治疗条件。回顾性分析患者治疗方案并分为：接受尼莫地平常规治疗的对照组47例，接受针刺结合尼莫地平治疗的针刺组43例。对照组中男26例、女21例，年龄48～76岁，平均年龄（68.93±10.25）岁，出血体积8～27 mL，平均出血体积（13.72±2.88）mL，出血部位：基底节20例、丘脑13例、小脑7例、其他7例;针刺组中男24例、女19例，年龄47～78周岁，平均年龄（68.71±9.84）周岁，出血体积10～28 mL，平均出血体积（13.51±3.42）mL，出血部位：基底节18例、丘脑12例、小脑7例、其他6例。2组急性脑出血患者的性别、年龄、出血体积、出血部位分布等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。

1.2 纳入标准 1）确诊高血压急性脑出血且符合保守治疗指征;2）首次发作脑出血、发病后6 h内入院，未经外院或者自主治疗;3）经治疗后均生存;4）年龄<80周岁;5）患者和家属了解治疗过程且签署知情同意书。

1.3 排除标准 1）入院后短期内死亡病例;2）发病前存在基础性神经认知功能障碍;3）既往有脑梗死、脑外伤、脑部手术史;4）合并颅内感染;5）合并心肝肾等重要脏器功能严重异常;6）治疗过程中出现药物或者针刺严重不良反应、导致治疗中断;7）拒绝随访并导致数据收集不完整。

1.4 治疗方法 2组患者急性脑出血患者均密切监测生命体征，同时积极降颅压、调节水电解质平衡、营养神经、预防感染等对症支持治疗。对照组在常规治疗同时加入尼莫地平联合治疗：尼莫地平（山东方明药业集团股份有限公司生产，批号20160707）静脉滴注，10 mg/d，1次/d，持续治疗2周。

针刺组在对照组治疗基础上加入针刺治疗：以水沟、内关、三阴交为主穴位，以风池、合谷、百会、尺泽、完骨、大椎等为配穴，根据患者具体病情可选择穴位加减。采用快速进针法、留针30 min，1次/d。持续治疗5 d后休息2 d，以2周为1个疗程。

1.5 观察指标

血流动力学状态：2组患者均于治疗前及治疗1个疗程后监测血流动力学参数水平，包括平均血流速度（Vm）、阻力指数（RI）、搏动指数（PI）。

神经功能：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估2组患者的神经功能缺损情况，评分范围0～42分，分值越高、神经损伤越严重。留取空腹外周血标本若干（抽血时间为晨7：00～9：00，由同一名工作人员操作），分离上层血清并采用放射免疫法检测其中神经元特异性烯醇化酶（NSE）、脑源性神经营养因子（BDNF）水平。

血清炎性反应递质：获取2组患者的空腹血清标本，采用酶联免疫吸附法检测血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的水平。

试剂盒及仪器：经颅多普勒血流分析仪购自北京欧瑞瑞鑫科技发展有限公司，型号Ory9900;离心机购自湖南湘仪离心机仪器有限公司，型号H1650-W/H1650W。放射免疫试剂盒、酶联免疫试剂盒均购自美国Gibico公司。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件分析数据。正态分布的计量资料以均數±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，同一时间点组间比较采用独立样本t检验。检验水平α=0.05。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者血流动力学比较 治疗前，2组患者血流动力学参数Vm、RI、PI比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗1个疗程后，2组患者Vm、PI的水平均高于治疗前，RI的水平均低于治疗前;且在该时间点针刺组Vm、PI的水平高于对照组，RI的水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者神经功能指标比较 治疗前，2组患者NIHSS评分值及血清NSE、BDNF水平差异无统计学意义（P>0.05）。治疗1个疗程后，2组患者NIHSS评分值及NSE水平低于治疗前，BDNF水平高于治疗前;且在该时间点针刺组NIHSS评分值及NSE水平低于对照组，BDNF水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者炎性反应递质比较 治疗前，2组患者血清中炎性反应递质TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平差异无统计学意义（P>0.05）。治疗1个疗程后，2组患者血清中TNF-α、TGF-β1、ICAM-1的水平均低于治疗前;且在该时间点针刺组血清中TNF-α、TGF-β1、ICAM-1的水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

高血压是导致急性脑出血发生的最主要原因，对符合保守治疗指征的患者多采取尼莫地平等降压药物联合甘露醇降颅压、神经营养、脑代谢调节等一系列对症治疗措施，但此类患者的急性期死亡率仍较高[6-7]。鉴于西医治疗急性脑出血存在的疗效瓶颈，中医联合治疗成为当下急性脑出血研究的新思路。中医将急性脑出血归于“中风”“卒中”范畴，与《黄帝内经》中记载的“大厥”“仆击”等病证相似[8]。传统中医认为该病病机为“肝阳暴涨、气血逆乱、夹痰夹火、蒙蔽心窍”，故导致“半身不遂、猝然昏扑”;现代中医研究认为该病急性期以“火、风、瘀、痰”为4大主证，伴神机失用、血脉不畅、痰瘀互阻，治疗上以“活血通络”“息风化瘀”为主要原则[9-10]。针刺是一种重要的中医治疗手段，较多医书记载脑出血急性期针刺相关穴位可取得“消散离经之血、疏通经络”的效果。本研究也回顾性分析针刺辅助治疗对急性脑出血患者病情的影响，具体从脑血流动力学、神经功能、炎性反应3个方面展开。

急性脑出血患者存在显著脑血流动力学异常，病变脑血管血流连贯性破坏以及血肿导致的继发性脑水肿是其发生的直接原因，影像学上主要表现为血流速度减慢、血流阻力增加以及血管搏动减弱等[11-12]。本研究2组患者治疗后Vm、PI水平均呈上升趋势，RI水平则较治疗前下降，其中接受针刺治疗的患者上述指标变化更为显著，说明治疗后2组患者的脑血流动力学异常状态得到改善、针刺可更为有效地恢复脑血供。急性脑出血后患者血管内皮损伤、低氧刺激下缩血管活性物质大量分泌均加剧脑血流减少及局部组织缺氧，针刺可减少内皮素、神经肽Y等缩血管物质分泌，同时提高降钙素基因相关肽等舒血管物质合成，从而扩张脑血管以及增加脑血流量[13-14]。同时，有研究报道针刺可调节神经组织线粒体功能并减少乳酸堆积，从能量代谢角度实现脑血管扩张及神经组织血供改善[15]，这也是针刺治疗实现上述作用的重要机制。

急性脑出血发病及其后续一系列内环境改变，最终结果均是患者神经细胞损伤及脑功能障碍，也是患者出现各种智力、语言、躯体功能异常的本质。NIHSS评分值可宏观反映急性脑出血患者的神经损伤程度;NSE、BDNF则在血清学上反映机体神经细胞功能，其中NSE具有神经特异性，在神经元破坏时大量释放进入胞外及循环血;BDNF具有神经保护功能，神经损伤后其合成量减少[16]。本研究中2组患者治疗后NIHSS评分值均下降，血清NSE、BDNF水平分别呈下降及上升趋势，同时接受针刺治疗的患者上述指标变化更为显著。说明2种治疗方案在减轻急性脑出血患者神经损伤方面均有效，而加入针刺治疗可进一步提升这一效果。针刺治疗优化急性脑出血患者神经功能的机制可能是：1）拮抗脑水肿、促进血肿吸收：出血部位血肿压迫周围神经组织，可导致继发性脑水肿及神经功能损伤出现。针刺相关穴位后促进血肿消散并减轻周围水肿，直接减轻神经细胞损伤[17]。2）兴奋神经元：脑出血急性期机体神经元兴奋性及功能均处于减退状态，针刺可增强脑细胞神经电活动并促进其觉醒，提高神经细胞兴奋性;3）保护神经元、重塑神经：针刺可抑制血管内皮生长因子等细胞毒性物质分泌，减轻神经元损伤，同时间接增加神经营养性因子的分泌，修复、重塑损伤的神经细胞[18]。

炎性反应是公认的急性脑出血后主要病理改变，是导致患者神经功能损伤的重要因素之一。2组患者治疗后血清中TNF-α、TGF-β1、ICAM-1等炎性反应递质的水平均呈降低趋势，其中接受针刺治疗的患者上述指标下降更为显著。这一结果直接说明针刺治疗可显著减轻急性脑出血患者的全身炎性反应，其实现该作用的可能机制如下：针刺可减少急性脑出血后局部凝血酶合成分泌，同时减少其毒性作用导致的炎性反应递质大量转录，从而减轻全身及脑组织局部炎性损伤[19]。针刺减轻急性脑出血患者的炎性反应递质分泌，可直接减轻炎性反应递质对损伤神经元的进一步攻击[20];同时抑制炎性反应的促氧自由基合成，间接保护脑细胞，这也是针刺辅助治疗减轻患者神经损伤方面更为有效的重要原因。

综上所述，急性脑出血患者在西医治疗基础上加入中医针刺治疗，可进一步优化患者脑血流动力学状态并减轻神经损伤，抑制全身炎性反应。但本研究纳入病例数相对较少，对针刺效果实现的机制研究并未深入，有待后续大样本研究并详细阐明针刺机制。

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（2018-09-28收稿 责任编辑：杨觉雄）