某中医院临购抗菌药物临床应用的评价与分析

李春红，单爱云，卢泽容，陈蕾，孙佳瑜，张琳琳

(广州中医药大学深圳医院药学部，广东 深圳 518034)

2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案(卫办医政发[2011]56号)要求医疗机构对抗菌药物目录进行全面梳理，严格控制抗菌药物购用品规数量，确因特殊感染患者治疗需求，需使用本机构目录外抗菌药物的，可启动临时采购程序。同一通用名抗菌药物品种启动临时采购程序不得超过5次，否则要讨论是否纳入本机构抗菌药物采购目录。为了解我院抗菌药物临购情况，规范抗菌药物购用行为，促进医院抗菌药物目录合理化，对我院2016年1月—2018年12月3年间的抗菌药物临时采购病历进行追踪分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源与方法

通过医院OA系统查阅2016年1月—2018年12月全院抗菌药物临时采购申请单37份，从医院HIS系统调取相关病历25份，运用EXCEL电子表格，逐一记录并统计分析申购科室、申购理由、药品名称、剂型、规格、数量、金额、抗菌药物联用、病原学检查、不良反应、疾病转归等情况，逐份查阅病程、实验室检查，参照药品说明书、相关疾病的诊疗指南、共识等评价其用药合理性。

1.2 评价标准

1.2.1 用药合理性评价标准 依据药品说明书、《临床用药须知(2015版)》、热病(第46版)及相关疾病的诊治指南和共识，结合我院实际情况制定。

1.2.2 临床疗效判断标准 将患者用药后的临床疗效分为治愈、好转、无效。治愈：感染的症状、体征、实验室检查及病原学检查4项指标均恢复正常；好转：病情明显好转，上述检查未完全恢复正常；无效：用药72 h病情未改善或加重，需使用其他抗生素。治愈、好转计为有效[1]。

1.2.3 药物不良反应评定标准 根据《药品不良反应报告和监测管理办法》进行判断。

2 结果

2.1 抗菌药物临时申购总体情况

3年间全院抗菌药物临时申购共计37人次，批准申请25人次，退回申请12人次，通过率67.57%。退回的申请中，申购临床科室主任自行退回1人次；有2人次因采购平台中标的为国产品种，科室放弃申购，其余均为药学部退回。

2.2 抗菌药物临时申购科室分布情况

申购科室分别有重症医学科、肺病科、心血管病科，其中肺病科17人次，心血管病科1人次，其余均为重症医学科申购，占全院抗菌药物临时申购人次的51.35%。结果详见表1。

2.3 申购品种的次数及金额构成比

临时申购的品种有7种，临床科室均要求进口产品，分别是伏立康唑片、注射用伏立康唑、伊曲康唑口服液、注射用醋酸卡泊芬净、利奈唑胺注射液、乳酸环丙沙星注射液、注射用哌拉西林他唑巴坦。其中深部抗真菌药4种，品种占比57.14%。申请次数及用药金额最高的均为注射用醋酸卡泊芬净。申请次数超过5次的有伏立康唑片、注射用伏立康唑、注射用乙酸卡泊芬净、注射用哌拉西林他唑巴坦。见表2。

2.4 申购理由

申请通过的25份临购抗菌药物病历中，静脉用药有效，转为口服序贯治疗的有2份。申购理由为“感染重，高度怀疑为相关病原菌感染”的有10份，其中已用目录内品种但治疗效果欠佳的6份。培养出病原菌，但目录内品种不能覆盖的有7份。因患者肝、肾功能不全，目录内品种选用受限的有6份。见表3。

2.5 病原学送检情况

25份病历全部行微生物送检，病原学送检率100%，17份有阳性结果，其中培养出所申购药物目标病原菌的有7份，目标病原菌阳性率28.0%。送检的标本主要为痰、血液、尿液，其余有胸水、肺泡灌洗液、腹水、大便、导管尖端，另有1份病历行胃镜检查时留取了食道标本做涂片查找真菌。见表4。

2.6 抗菌药物联合用药情况

与所临购的抗菌药物联用的病历共计23份，其中三联及以上联用共16份，全部为重症医学科病历；二联用药7份。联用的药物有亚胺培南西司他丁、美罗培南、万古霉素、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦、伏立康唑。

表1 抗菌药物临时申购科室及例次Table 1 Departments and cases of temporary purchase of antibiotics

表2 抗菌药物临时申购次数及用药金额构成比Table 2 Number of temporary purchase of antibiotics and the composition ratio of drug consumption

表3 抗菌药物临时申购理由Table 3 Reasons for temporary purchase of antibiotics

表4 抗菌药物临时申购病历目标病原菌培养结果Table 4 Culture results of target pathogens for temporary purchase of antibiotics

2.7 疾病转归情况

25份使用临购抗菌药物的病历中，治愈0例，好转17例，转院2例，死亡6例。

2.8 不良反应

本次调查的病历中有2例出现不良反应，分别临购使用伏立康唑片和注射用伏立康唑。

3 讨论

3.1 抗菌药物临时申购总体情况

通过统计分析，申购科室主要为肺病科、重症医学科，且呈逐年递增趋势，缘于这两个科室均为我院近3年新成立的科室，随着学科带头人的引进、重症患者收治病例的增加，原有目录内的抗菌药物品种已不能满足重症治疗需求。深部真菌感染，严重的多重耐药、泛耐药致病菌所致肺部感染、呼吸机相关性肺炎、脓毒血症等是这两个科室的疾病特点[2]，因此成为我院抗菌药物临时申购的主要科室。

无论是申购次数，还是申购金额，注射用乙酸卡泊芬净均排在第1位，构成比分别为40.54%和74.78%。卡泊芬净是棘白菌素类抗真菌药，通过抑制丝状真菌和酵母细胞壁的(1,3)-β-D-葡聚糖的合成而破坏真菌细胞壁，因人类细胞无细胞壁，因此对人体毒性较小，是临床治疗深部真菌感染的重要药物[3]。

3.2 用药合理性分析

25份申请通过的病历中，静脉用药有效，转为口服序贯治疗的有2份，均是临购伏立康唑片。伏立康唑吸收迅速、完全，口服给药后1～2 h血药浓度达峰值，口服绝对生物利用度可达96%，由于其注射剂中含有增溶赋形剂磺丁倍他环糊精钠，当肌酐清除率<50 mL/min时，可发生蓄积[4-6]，为避免肾损伤，不可长期静脉滴注伏立康唑注射剂，应适时转为片剂序贯治疗。

因肝肾功能不全，目录内品种选用受限的有6份，其中卡泊芬净5份、利奈唑胺1份。卡泊芬净主要的消除方式是非酶途径代谢，轻度至终末期肾功能不全或轻度肝功能不全时，剂量无需调整[7]。我院申购卡泊芬净的患者年龄分布在60～93岁，平均年龄83.7岁，老年患者存在生理性肝、肾功能退化，且合并用药多，选用其他深部抗真菌药受限，对此类患者，临床倾向于选用卡泊芬净。利奈唑胺是一种噁唑烷酮类抗菌药，对革兰阳性球菌特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)具有较高的抗菌活性。因其具有肾清除和非肾清除2种途径，肾毒性比万古霉素低，当患者有轻中度肾功能不全时无需调整剂量，因此适用于肾功能不全或重症感染患者[8]。然而其不良反应如骨髓抑制、周围神经病变、视神经病变甚至进展至失明、乳酸酸中毒、5-羟色胺综合征[9]应引起足够的重视。

培养出病原菌，但目录内品种不能覆盖的有7份，其中大部分是光滑念珠菌、克柔念珠菌。氟康唑对光滑念珠菌剂量依赖性敏感、对克柔念珠菌耐药，而棘白菌素类对大多数念珠菌属(包括光滑念珠菌、克柔念珠菌)的最低抑菌浓度低[10]，因此临床临购卡泊芬净治疗。需要关注的是卡泊芬净在尿中浓度低，即使尿标本分离的真菌对其有很高的敏感性，也不推荐用于真菌导致的尿路感染[11],而上述7份真菌培养结果阳性的病历中，有2份分别在尿液标本中分离出热带念珠菌、光滑念珠菌。亦有使用卡泊芬净、米卡芬净治疗尿路感染有效的文献报道，并建议棘白菌素类可在耐药菌株导致一线治疗失败或肝、肾功能不全无法耐受氟康唑、两性霉素B等情况下谨慎选用[12]。

3.3 临床疗效分析

申请通过的25份病历全部行微生物送检，但培养出所申购药物目标病原菌的仅有7份，即我院临购的抗菌药物以经验性用药为主。治愈0例，好转17例，治疗有效率为68.0%，临床疗效一般，无效原因主要考虑临购抗菌药物的患者多为高龄、基础疾病多、感染严重且可能合并多器官功能衰竭。

3.4 不良反应

出现不良反应的2份病历分别使用伏立康唑片和注射用伏立康唑，2例患者均因不良反应停药。1例是45岁男性，市疾控中心静脉血检测提示HIV抗体阳性，确诊获得性免疫缺陷综合征，经外院相关专家会诊考虑不除外肺部曲霉菌感染。因患者肾功能不全，尿素氮 20.09 mmol/L、肌酐 314.9 μmol/L，为避免伏立康唑注射剂中的赋型剂磺丁倍他环糊精钠蓄积加重肾功能损害，选用伏立康唑片抗曲霉治疗。然而患者刚服用1片，当晚凌晨2点左右即出现神志异常，躁狂、谵妄、胡言乱语，临床考虑为伏立康唑片所致不良反应，予停用。

另1例84岁男性，间断性咯血4月余，肺泡灌洗液(1，3)-β-D葡聚糖>600 pg/mL(正常范围0.00～69.99)、曲霉菌半乳糖甘露聚糖5.12(正常范围0.00～0.49)，临床申请临购注射用伏立康唑0.2 g 静脉滴注Q12 h(第1个24 h给予负荷剂量0.4 g静脉滴注 Q12 h)。用药第4天患者出现谵妄、心率偏快，伏立康唑血药浓度10.6 μg/mL(正常范围0.0～6.0)，停用伏立康唑后患者谵妄症状消失，因家属拒绝继续抗曲霉治疗而办理出院。

2例患者均出现伏立康唑相关的精神异常，且第2例伏立康唑血药浓度超高，考虑与艾司奥美拉唑联用相关[13]。通过这2例病例分析，可见我院临床医生在药物相互作用方面的意识较为欠缺，临床药师在查房过程中应加强沟通。

4 存在问题及对策

4.1 药品临购制度和流程需完善

我院的药品临购全部在医院OA系统进行，虽然OA流程与个人手机号码关联可促进审批的及时性，但审批后购药仍需一段时间，因此对于需要尽快用药的紧急情况，由申购科室主任与药学部主任电话沟通，启动应急预案保证病人的用药时机，事后补办申请程序。目前临购药品的审批主要由临床药师承担，相对于医生，临床药师的临床知识相对欠缺，因此建议增加相关高年资临床医师共同参与审核，以便做到既保证我院药品临购使用的合理性，又不耽误临床治疗病人。

4.2 药品目录需及时更新、完善品种

25份申请通过的临购病历中，有20份(80%)申请抗真菌药，说明我院抗菌药物目录分布不合理。我院为三级甲等中医院，抗菌药物品种共计45种，深部抗真菌药只有氟康唑1种。氟康唑属于第一代三唑类，对常见的念珠菌(白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、葡萄牙念珠菌)、新型隐球菌和粗球孢子菌有活性，但对克柔念珠菌、烟曲霉菌、毛霉菌属、镰刀菌属和丝孢菌属基本无效[14]。我国常见的深部真菌感染种类主要为念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属等，并且深部真菌感染的病人可能同时存在肝肾功能不全、联合用药等遴选治疗药品受限的情况。2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案(卫办医政发[2013]37号)规定建立抗菌药物遴选和定期评估制度，加强抗菌药物购用管理，深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品种。抗菌药物目录不合理，致频繁临时购药，不仅增加了采购部门的工作量，还会因为送货问题延误最佳治疗时机。因此笔者认为应定期组织医院抗菌药物管理小组专家对我院临购抗菌药物的情况进行总结、评价和分析，依据我院近年来微生物培养和药物敏感试验等结果、抗菌药物临床使用情况，评价医院抗菌药物目录的合理性并适时做出调整，以便促进临床合理进行抗感染治疗。

4.3 提高微生物实验室诊断水平

近3年我院临购使用的抗菌药物以经验性治疗为主，感染性疾病要得出及时准确的病原学诊断，需要微生物实验室人员和临床医生共同合作。临床医生要增强标本规范送检的意识，怀疑感染时，除了送检病理检查，还需进行微生物检查；实验室人员应加强与临床医生的沟通，获取必要的临床信息明确实验室的鉴定方向。临床微生物实验室应加强人员培训，提高病原菌的鉴定水平。微生物实验室是医院抗菌药物合理应用强有力的技术支撑体系，只有不断提高细菌及真菌感染性疾病的诊断水平，提高临床抗感染治疗的靶向率，才能有助于临床合理使用抗菌药物。