以阿司匹林为主线的创新思维训练课程建设

孟祥国,周淑琴，陈晓晶,张宜凡,宁若男,姜智腾,贾尧玲,徐一新*

1上海健康医学院 (上海 201318);2上海健康医学院附属卫生学校 (上海 200237)

药学是一门以化学、生物学和医学为主要理论指导，研发、生产、使用和管理药物的一门学科。药学专业培养目标除了掌握必要的药学学科基础知识、基本理论和基本技能外，越来越注重创新精神、创业意识和实践能力的培养。随着药学领域科技的不断发展，药学逐渐成为一种高度交叉的学科，二级学科间相互渗透、不断融合，岗位需求也由原来的知识型、技术型不断向应用型、综合型和创新型转变。因此，社会发展已对当前药学教学改革方式、方法和培养方案制定提出了新的挑战[1]。当前药学实验课程面临着三方面问题：首先，理论教学与实验课程脱节、教学内容与岗位需求联系不紧密。这种问题常导致学生实验课程阶段不能够很好地利用理论知识理解和解决实际问题，步入工作岗位后无法胜任岗位工作；其次，实验课程中的验证性实验过多，缺乏设计性和创新性教学环节。虽然学生可以依据操作过程完成预期目标，但学习热情不足、主动性不强；再次，实验课程仅侧重于单一学科，综合设计性实验不足，学生难以在实验过程中构成学科交叉思维，对药学行业认知不深入。

针对上述问题，上海健康医学院药学院建立了以阿司匹林的合成、原料药检测和阿司匹林制剂为主要内容的创新思维训练课程，将文献检索、合成方法探索、反应条件优化、实验记录写作、药品质量检测和制剂设计等内容进行系统整合，以培养具有创新能力、科研素养高的应用型本科生为主要目标[2-3]。

1 创新思维课程的构建

1.1 基于药物化学、药物分析和药剂学创新实验教学内容的体系建设

创新是一个永恒话题，绝不是高智商人群的专利。广大学生可以通过训练逐渐形成热爱创新、善于创新的习惯。根据《国务院办公厅关于深化高等学校创新创业教育改革的实施意见》(国办发〔2015〕36号)和《国家中长期教育改革和发展规划纲要(2010-2020年)》等文件精神，结合本校药学专业培养方案并围绕岗位需求，本教师团队将多学科专业教育与创新创业教育结合[4]，引导学生利用理论知识解决实验问题，以创新发散性思维解决所面临的问题。通过综合性实验设置使学生对药学学科具有比较系统的了解，为筹划自己未来职业发展方向奠定基础，以此促进学生就业观念和模式的转变。

药学是一门高度交叉的综合性学科。其中，药物化学是发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间相互作用规律的重要带头学科[5]。由于药物化学课程涉及化学合成方法的探索，因此在课程建设的初期要充分考虑到化学实验安全性、实验场地条件限制、实验仪器配置和可操作性等问题。基于此，本团队选择经典代表性药物阿司匹林作为课程构建的主线。通过文献调研[6- 8]，并结合药物化学、药物分析和药物制剂科研课题中常用的方法和内容进行创新模块的设置，将验证性、综合性和创新性实验内容进行整合。

创新思维训练课程的构建按照药品原料药生产、原料药检测、剂型选择与制备进行设计。实验具体内容设计如下:(1)阿司匹林的合成方法摸索。借助校内网络教学平台，利用Scifinder Scholar、Reaxys、中国知网(CNKI)和万方数据库等检索工具，以水杨酸为原料，通过关键词或结构式进行阿司匹林合成方法的检索和综述。学生根据检索结果进行阿司匹林合成小试方法的设计，以小组为单位提出实验原料、试剂、设备和方法的需求，教师通过课下汇总审核，在实验安全允许的条件下，引导学生做好实验前准备工作。通过薄层色谱、高效液相色谱或质谱定性检测小试反应体系中是否含有目标化合物阿司匹林，规范记录实验现象和结果。(2)阿司匹林合成方法优化。根据小试结果选定一种合成方法，并对该方法所涉及的反应温度、时间、溶剂、乙酰化试剂、催化剂、搅拌条件和加料顺序等参数进行优化，根据小组间平行反应结果，分析影响反应的关键因素，找出较优的条件放大制备阿司匹林原料药。(3)原料药检测。对各小组制备的阿司匹林原料药进行熔点测定、红外光谱、氢谱和碳谱检测以及原料药的鉴别反应。依据2015版中国药典进行有关物质检查和含量测定。(4)阿司匹林的制剂设计。通过检索原国家食品药品监督管理总局(CFDA)网站、2015版中国药典和万方数据库，查找目前中国上市销售的阿司匹林类药品有哪些剂型及相关厂家数量。根据实验室条件和阿司匹林的特性，由教师指定剂型，以小组为单位学生利用自己合成的阿司匹林原料药和检索到的制剂辅料进行初步的处方设计。(5)阿司匹林栓剂的制备。检索栓剂分类和常用基质，经过文献检索和小组讨论，由任课教师汇总审核确立试验方案并制备阿司匹林栓(图1)。

图1 创新思维课程的构建

1.2 “理论-实验-应用”三线并行实验教学实施方案

1.2.1 方案设计和实施

将72名大二学生集中，由任课教师利用多媒体平台统一讲解校内Scifinder Scholar、Reaxys、中国知网(CNKI)和万方数据库使用的基本方法，并将72人分成36组，下达教学任务。学生利用课下时间查阅文献，寻找以水杨酸为原料制备阿司匹林的方法，通过小组检索结果设计实验方案，并由任课教师对实验方案进行审核汇总，对方案的可行性、安全性、可重复性进行综合评估，并提出修改意见。为了保证实验首次成功率，每种方法安排3组进行平行试验。

1.2.2 实验操作

创新性实验：学生通过课下文献检索，共计汇总了12种本校实验室可行的阿司匹林制备方法[9-10]，包括使用不同的乙酰化试剂醋酸、醋酐和乙酰氯以及使用酸性催化剂、碱性催化剂或碘催化等方法。实验开始前，学生向教师提出实验试剂和仪器要求，并通过任课教师审核指导。此部分的实施，学生可根据实验结果更加直观地理解乙酰化试剂反应活性，将理论知识与实验课程有机结合。同时，进一步拓展学生的科研视野。

在原料药生产过程中，已知生产原料和试剂还远远不够，还需要对生产工艺中所涉及的各项参数进行优化，并对反应条件和产物进行压力测试，才能确保后续生产工作顺利、安全地进行。为增强学生安全生产意识和锻炼优化工艺参数的能力，根据小试结果带教教师选择一种合成方法进行优化，包括反应温度(室温到100℃)、反应时间(10min到60min)、溶剂(醋酐或醋酸)、乙酰化试剂用量(1.0当量到5.0当量)、催化剂(有或无)、搅拌条件(磁力搅拌、机械搅拌和转速)和加料顺序，以期获得较为稳定、绿色和经济的工艺参数。

验证性实验：利用优选的合成工艺制备阿司匹林，并根据2015版中国药典对所制备的原料药进行鉴别、有关物质检查和含量测定。通过熔点测定、红外光谱、核磁氢谱和碳谱的解析，可帮助学生回顾有机化学和分析化学的理论知识，增强知识的系统性和连贯性，培养学生利用各类知识和技能解决药学实际问题的能力。同时，向学生开放仪器分析实验室，教师讲授熔点仪、高效液相色谱和红外光谱仪的工作原理、适用范围、维护保养和基本操作方法与步骤。

综合性实验：药学专业综合设计性实验有助于培养学生发现问题、分析问题和独立解决问题的能力，使学生对药学各行业知识需求具有初步的认知。同时也对教师带教能力提出了更高的要求。指导教师需要具备扎实的理论基础、较强的科研能力及规范的操作演示，还要善于利用简单的案例启发和引导学生在学科交叉领域的创新思维。通过对药物临床剂型种类、特点和口服阿司匹林常见不良反应的分析，学生自主检索文献，查找并讨论通过剂型改变来减轻不良反应的方案。如有学生提出通过制备阿司匹林缓释片、肠溶片或栓剂来减轻对胃肠道的刺激作用，同时影响药物的吸收与分布。根据药剂实验室现有条件，由带教教师指定进行阿司匹林栓剂的制备。学生通过检索CFDA网站、文献数据库和自主学习栓剂的定义和分类，并依据检索文献确定阿司匹林栓剂的处方和制备工艺流程，经带教教师审核后加以实施。

1.2.3 实验结果讨论

学生根据实验结果进行数据整理、汇总和分析，并最终完成实验报告。在课程实施过程中，带教教师更加关注过程评价，包括文献检索路径、反应现象的记录分析和结构鉴定结果的解析过程，特别是实验记录的真实性、完整性和可重复性，以对接当今药物研发岗位需求。教师在课程实施过程中发现具有较强科研素质的学生，鼓励其参加省部级或国家级大学生创新创业项目，并为其提供实验条件和导师支持。在综合性创新实验课程实施过程中，利用科研思路分析解决教研课题、科研反哺教学，使课程内容的设置更加具有针对性、实用性和设计性。

2 初步课程实践效果

2.1 学生评价

通过问卷形式，调查学生未来就业、考研需求以及对该课程效果的评价。其中58.1%的学生有考研意向，47.6%的学生热爱药学专业领域的科研工作，68.6%的学生在本科学习阶段希望能够发表科研论文，91%的学生未来希望在高校、科研院所、医药企业和医院就业(见表1)。对于该课程的开设，学生在个人实验技能、学习热情、自主设计实验、理论知识灵活运用和团队协作方面均有一定程度的提升(见表2)。

表1 本科在校学生需求调查(n=105)

表2 本科生参加创新思维训练课程效果评价(n=105)

2.2 教师评价

学期末通过学生代表与专业负责人座谈会的形式，笔者发现创新思维课程深受广大学生和教师喜爱。带教教师改变以往的备课方式，在多学科集体备课和学科交流过程中，将各自科研课题的研究方法融入课堂教学之中。通过循序渐进的方式引导学生逐渐养成独立思考、利用理论知识解决实际问题的能力。在此过程中，教师深度发掘具有科研热情和缜密思维的学生，鼓励其组织创新团队参加大学生创新项目并发表科研论文，使教学与科研形成良性互动。

3 课程小结与反思

创新思维训练课程不同于以往的药学实验课程，其将药物化学、药物分析和药物制剂课程进行有机结合，以阿司匹林的合成、反应条件优化、原料药质量检测及其栓剂制备为主线，整合化学基础、文献检索、实验基本操作、规范实验记录、波谱解析、含量测定、制剂选择和处方设计制备等多学科理论知识，将理论与实验有机结合，利用理论知识解决实验问题，同时在实验过程中发现新问题，通过进一步分析和验证丰富学生理论基础，使理论和实践有机结合。

创新是民族进步的灵魂，本课程设置以培养创新型、综合型和应用型本科学生为目标，有利于提升广大学生的创新自信心。虽然创新实验内容复杂、准备周期长、工作量大，但在学校和学院实验中心的大力配合和支持下，提供了实验所需的必备硬件设施和实验资源。由于综合性、设计性和创新性实验相对传统的验证实验更加复杂，在学生实验设计阶段教师一定要严格把控，涉及实验安全的反应条件需要教师在开课前做好充分的预实验，及时与学生沟通，引导学生另辟蹊径。

在文献检索阶段，为防止个别学生查阅文献时遇到困难，每8～10学生安排一名课下指导教师进行辅导。教师利用自习辅导和坐班答疑时间，手把手对文献检索知识和实验方案设计进行辅导，保证后续课程的顺利进行。本课程还采用“蓝墨云班课”平台辅助教学，师生共同上传教学文件、实验计划与课程安排，发挥了较好的教学辅助效果。学生在实验记录规范方面依旧存在一些问题，存在实验记录不完整，典型的现象、关键的数据记录缺失，实验结果分析不够深入透彻等现象，教师仍需进一步改进教学方法加强该方面的训练。

创新思维训练课程的构建立足于解决当前传统药学实验课程所面临的问题，培养适应岗位需求的应用型、创新型和综合型人才。通过课程改革，教师应发挥更多的引导作用，给学生更为广阔的探索空间和自主实践的机会。通过这样的尝试，更多综合性、应用性和创新性的实验项目需要进一步的开发，改革融合课程的评价体系，完善教学资源优化配置，规范实验运行安全，不断深化教学改革方式方法，以满足药学领域高层次人才和学科建设需求。