甲磺酸阿帕替尼片联合支气管动脉灌注化疗栓塞术治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究

杨熙园 沈雅平 陶晓娜

【摘要】目的：甲磺酸阿帕替尼片是我国自主研发的分子靶向药物，为口服小分子抗血管生成抑制剂新药，目前研究较多的在于治疗胃腺癌的治疗，对延长患者总生存期及中位无进展生存时间疗效显著，对肺部肿瘤研究甚少：支气管动脉灌注化疗栓塞术是治疗中晚期非小细胞肺癌的治疗方法之一。本项研究在于评估甲磺酸阿帕替尼片联合支气管动脉灌注化疗栓塞术对中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。方法：选取41例经手术、纤支镜、肺穿或痰脱落细胞学检查等病理学确诊为非小细胞肺癌，并结合患者全身影像学检查中晚期患者进入本项研究。将41例患者按随机数字表法分为试验组21例和对照组20例，两组患者均采用支气管动脉灌注化疗栓塞术治疗，试验组加用甲磺酸阿帕替尼片剂量为每次500mg，每天一次口服，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良事件。观察两组治疗前后疗效评价标准、卡氏评分及不良反应情况。结果：实验组的客观有效率为、疾病控制率为、中位无进展生存时间、中位生存期均高于对照组。不良事件大部分为I-II级，仅需要对症支持处理或不需处理。结论：甲磺酸阿帕替尼联合支气管动脉灌注化疗栓塞术对既往化疗失败的中晚期NSCLC患者有较好的疗效和安全性，可有效控制中晚期NSCLC患者病情进展，值得进一步推广。

【关键词】晚期非小细胞肺肺癌，甲磺酸阿帕替尼片，支气管动脉灌注化疗栓塞术

[中图分类号]R734.2 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2019）17-0004-02

肺癌是我国发病率较高的恶性肿瘤，近年来肺癌发病率呈明显上升趋势。相关调查显示在初诊时57%的肺癌患者已经为中晚期，目前晚期或转移性非小细胞肺癌患者在一线、二线治疗失败后缺乏较有效的治疗方法，为这类患者提供较为有效的治疗方案是一个重要的研究课题。甲磺酸阿帕替尼片主要通过高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。对于无法手术的患者，支气管动脉灌注化疗栓塞术（BACE）是治疗肺癌行之有效的方法之一。我院采甲磺酸阿帕替尼片联合支气管动脉灌注化疗栓塞术治疗中晚期非小细胞肺癌的治疗方法，取得了良好的疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1入选标准患者自愿参加，签署知情同意书;经组织学或细胞学确诊的非小细胞支气管肺癌;既往未接受过甲磺酸阿帕替尼片及其它靶向药物治疗;预计生存期≥3个月;WHO体力状况评分≤2;局部晚期或转移性NSCLC患者，不能接受根治手术或放疗;既往接受过至少一次化疗;既往手术和/或局部放疗患者;化疗后肿瘤进展、复发或肺内转移，或是受试者不能耐受化疗;根据实体瘤的疗效评价标准至少有一个可测量病灶。

1.2排除标准患者非自愿参加，拒绝签署知情同意书;已知对甲磺酸阿帕替尼片、顺铂、多西他赛或制剂组分严重过敏者;患有严重或不能控制的系统疾病;伴有颅内或中枢神经系统转移者;近期1个月内曾接受化学或放疗，或仍存在放化疗相关不良反应者;合并有症状的慢性塞性肺疾病或肺间质性疾病者;肝功能Child评分≥7分;血常规提示：WBC<3X109/L或PLT<100X109/L;妊娠或哺乳期妇女。

1.3退出标准受试者在任何时间放弃继续治疗，撤回知情同意书;受试者对研究及治疗方案的依从性较差;错误人选的受试者。

1.4治疗方法介入化疗方案：采用改良Seldinger技術，在腹股沟区（左右任意一侧均可，首选右侧）穿刺点局麻后，行股动脉穿刺，导丝引导下将导管超选择选择插管到支气管动脉，并避开脊髓动脉，先行支气管动脉灌注，药用注射用顺铂+多西他赛注射液（联合化疗剂量：顺铂75-80mg/m2，多西他赛用量75-100mg/m2），再混合明胶海绵微粒行超选择动脉栓塞术。实验组在对照组基础上加用甲磺酸阿帕替尼片500mg每天一次，口服，餐后半小时温开水口服（每日服药的时间应尽可能相同），连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件。4周为1疗程，3个疗程后评价疗效及不良反应情况。

1.5疗效和不良反应评价标准根据WHO制定的肿瘤近期疗效标准进行评价。总体最佳疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR+PR为有效（维持4周及以上）。客观缓解率（ORR）包括经至少相隔4周确认的CR或PR，疾病控制率包括经确认的肿瘤缓解者（cR+PR）及初次服用研究药物至少6周后记录到SD的患者。无进展生存期（PFS）是指患者从首次用药到观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔（以发生在先的事件计算）。在本实验截止时尚未进展或死亡的患者，及研究中失访的患者将以其最后一次肿瘤评价的日期计算。总生存期（TTD）指患者首次用药到由于任何原因死亡的时间。本研究中记录不良事件的时间从患者签署知情同意书起，直至中止研究用药后的4周，按照美国国立卫生研究院（NIH）和美国NCI-生物医学信息和信息技术中心（CBIIT）发布的毒性评价标准（cTC）（第4版）评价不良事件。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2结果

2017年3月进行末次随访，在数据截止日尚生存的患者或在研究中失访的患者，将以其最后一次联络的日期作为截尾数值进行分析。随访时间为3～24个月，中位随访时间为14个月。两组共有2例失访，实验组1例，在18个月失访，对照组1例，在6个月失访，失访者按死亡计算，随访率为95.12%。

2.1患者治疗前的临床特点41例患者的中位年龄为62（34～87）岁，其中男性26例，女性15例;按美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册（第6版）制定的肺癌分期进行TNM分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期11例，Ⅳ期23例;腺癌18例，鳞癌20例，其他3例;体力状况评分0=1分32例，≥2分9例。

2.2近期客观疗效共选择41例非小细胞中晚期肺癌患者，其中实验组21例，观察组20例，试验组完全缓解（cR）2例，部分缓解（PR）13例，客观有效率71.42%，稳定（sD）3例，疾病控制率85.71%;对照组完全缓解（cR）1例，部分缓解fPR）10例，客观有效率55.00%，SD 2例，疾病控制率65.00%;实验组的客观有效率及疾病控制率均高于对照组。

2.3无进展生存期（PFs）试验中有1例实验组受试者在本研究中接受阿帕替尼治疗时间短于10天，无治疗后的肿瘤评价，故PFS计为0天。无疾病进展客观依据出现前的死亡病例，实验组中位PFS为187天（95%CI为98-252天）;对照组中位PFS为146天（95%CI为79-198天）。

2.4总体生存期（TTD）随访时间截止2017年03月24日，实验组中位生存期为16.9个月，对照组中位生存期为13.4个月，实验组与对照组12月、24月的生存率分别为66.67%、47.62%和55.00%、35.00%。

2.5生活质量（QOL）试验组治疗后与治疗前相比，Kamofsky评分改善15例（71.43%），稳定5例（23.81%），恶化1例（4.76%）;对照组治疗后与治疗前相比，Karnofsky评分改善11例（55.00%），稳定7例（35.00%），恶化2例（10.00%）。观察组患者的Karnofsky评分改善率和稳定率均高于对照组，两组KPS评分差异有统计学意义（p<0.05）。

2.6不良事件实验组较多见的与药物有关的不良事件包扩恶心呕吐、白细胞下降、蛋白尿、手足综合征、口腔黏膜炎的生率分别为52.38%、47.62%、42.86%、38.10%和14.29%;对照组常见的药物不良事件包括恶心呕吐、白细胞下降、蛋白尿、脱发，其发生率分别为50.00%、40.00%、30%和15.00%;大部分为CTC I-Ⅱ级，是可控的，不需要特殊或对症支持治疗均可恢复，与研究药物有关或可能有关CTCⅢ一Ⅳ级不良事件为3例，经过积极治疗均可恢复，无治疗相关性死亡。

3讨论

临床治疗上，因肺癌的发展速度较快，且发现时已多为中晚期，手术治疗已不能将病灶完全清除。而化疗作为一项重要的利用化学药物将肿瘤细胞杀死，对肿瘤细胞的生长繁殖进行抑制的癌症治疗方法NSCLC患者化疗失败后缺乏有效的治疗手段，可选择的治疗手段并不多。放化疗是目前治疗不能手术的中晚期NSCLC的标准方案，然而放化疗对NSCLC的敏感性较低，治疗效果不甚理想，不良反应较大。因此，为防止肺癌的快速进展，需要启动三线化疗方案以尽可能的延长患者生存期。

虽然目前国内临床关于甲磺酸阿帕替尼片的研究报道仍较少，但有关案例显示甲磺酸阿帕替尼片对于晚期多种肿瘤疗效显著。表皮生长因子受体（EGFR）是调控细胞增殖血管生成及转移的原癌基因在多種恶性肿瘤中常可见到EGFR异常表达因而EGFR成为分子靶向治疗的主要靶分子。甲磺酸阿帕替尼片是中国自主研制的安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，属

EGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，该药主要通过抑制EGFR发挥抗血管生成作用以治疗恶性肿瘤，相关试验均表明阿帕替尼对肺癌有很好的肿瘤生长抑制活性。国内相关研究表明甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的PFS为122天，客观有效率及疾病控制率分别为12.2%、68.9%。

介入治疗因其操作简单、局部疗效好、不良反应小、可重复性好等特点，已成为中晚期肺癌非手术治疗的重要方法，并已广泛应用于临床。支气管动脉灌注化疗治疗的同时，加用明胶海绵颗粒对肿瘤血管进行栓塞，能有效降低肿瘤血供，从而促进肿瘤组织内化疗药物的留滞，促进药物发挥更持久的作用，进一步促进肿瘤细胞的坏死。且该插管灌注化疗，减轻了对正常组织器官的损伤，在一定程度上减轻了全身静脉化疗的副作用。本研究系观察甲磺酸阿帕替尼片联合支气管动脉灌注化疗栓塞术对中晚期NSCLC患者的疗效和安全性，实验组的PFS为187天，客观有效率及疾病控制率分别为71.42%、85.71%，均高于单存使用甲磺酸阿帕替尼的报道;研究结果证明，甲磺酸阿帕替尼片的整体安全性良好，不良事件大多数为轻、中度，可控的，经过对症支持治疗均可恢复，全组实验对象均无治疗相关性死亡。本组人群的中位生存期达16.9个月，1年生存率66.67%，虽然没有与支持治疗或一线、二线化疗的直接比较，但参照既往资料，针对化疗失败的NSCLC患者，磺酸阿帕替尼片治疗后患者的生存时间及生活质量较目前的治疗手段有一定程度的延长。但其远期疗效及总生存时间，进行进一步大样本及延长随访时间进行比较。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼片联合支气管动脉灌注化疗栓塞术可以提高中晚期NSCLC患者治疗的控制率和有效率，延长中位生存期，改善生活质量，耐受较好;临床治疗效果较好，值得临床进一步推广、研究和应用。