妊娠期肝内胆汁淤积患者血清促甲状腺激素、甲状腺过氧化物酶抗体水平变化及临床意义

庞连胜　赵万春

[摘要] 目的 探討妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）患者血清促甲状腺激素（TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平变化及临床意义。 方法 选取2015年3月～2017年3月湖北省荆州市第二人民医院（以下简称“我院”）收治的ICP患者120例作为观察组。根据ICP患者不同病情严重程度将患者分为轻度组（n = 59）、重度组（n = 61），另选取同期于我院正常体检的60名健康孕妇为对照组。采用酶联免疫吸附试验法检测血清中TSH、TPOAb水平，比较对照组与观察组受试者的血清TSH、TPOAb水平，比较不同ICP病情严重程度产妇血清TSH、TPOAb水平，采用Pearson相关性分析血清TSH、TPOAb相关性，记录对照组与观察组新生儿并发症的发生率以及受试者不良妊娠结局情况。 结果 观察组血清TSH、TPOAb水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。重度组孕妇血清TSH、TPOAb水平高于轻度组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组新生儿并发症总发生率、不良妊娠结局总发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。经Pearson相关性分析显示，ICP患者血清TSH、TPOAb与ICP病情严重程度均呈正相关（r = 0.532、0.503，P < 0.05）。 结论 ICP患者血清TSH、TPOAb水平呈高表达，且随着ICP病情程度的加重，其水平不断升高，临床可考虑将上述血清学指标作为诊断ICP的生物学指标之一。

[关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积;促甲状腺激素;甲状腺过氧化物酶抗体;临床意义

[中图分类号] R714.255          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（a）-0159-04

Changes and clinical significance of serum thyrotropin and thyroid peroxidase antibody level in patients with intrahepatic cholestasis in pregnancy

PANG Liansheng   ZHAO Wanchun

Department of Clinical Laboratory， the Second People′s Hospital of Jingzhou City， Hubei Province， Jingzhou  434000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes and clinical significance of serum thyrotropin （TSH） and thyroid peroxidase antibody （TPOAb） level in patients with intrahepatic cholestasis in pregnancy （ICP）. Methods A total of 120 patients with ICP admitted to the Second People′s Hospital of Jingzhou City in Hubei Province （"our hospital" for short） from March 2015 to March 2017 was selected as observation group. The patients of observation group were divided into mild group （n = 59） and severe group （n = 61） according to the severity of ICP. Another 60 healthy pregnant women who had normal physical examination in our hospital during the same period were selected as control group. The serum TSH and TPOAb level was measured by enzyme-linked immunosorbent assay. The serum TSH and TPOAb level of control group and observation group was compared. Change of serum TSH and TPOAb level of the pregnant women with different severity of ICP was compared. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between serum TSH and TPOAb. The incidence of neonatal complications and adverse pregnancy outcomes in control group and observation group was recorded. Results The serum TSH and TPOAb levels in observation group were significantly higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The serum TSH and TPOAb levels of severe group were higher than those in mild group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total incidence of neonatal complications and adverse pregnancy outcomes in observation group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that serum TSH and TPOAb was positively correlated with the severity of ICP （r = 0.532， 0.503， P < 0.05）. Conclusion The level of serum TSH and TPOAb of ICP patients is highly expressed. With the aggravation of ICP， the level of TSH and TPOAb increased continuously. The above serological indicators can be considered as one of the biological indicators for the diagnosis of ICP.

[Key words] Intrahepatic cholestasis in pregnancy; Thyrotropin; Thyroid peroxidase antibody; Clinical significance

妊娠期肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis in pregnancy，ICP）是孕中晚期常见的妊娠并发症，以皮肤瘙痒、肝功能指标以及血清胆汁酸异常为主要特征，可引起胎儿宫内窘迫、早产、死产等严重妊娠结局[1-2]。由于ICP发病早期临床无特征性表现，一旦疾病进展，已对胎儿造成不可挽回的伤害，因此，早期确诊ICP并进行积极有效的治疗对于改善妊娠结局具有重要的临床意义[3]。目前ICP的确切发病机制尚未完全阐明，可由多种内外因素共同作用引起。既往相关报道显示，甲状腺功能异常可能是导致ICP发病的重要原因，妊娠期甲状腺功能异常可导致不良妊娠结局[4]。促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）具有调节人体生长发育及代谢的作用，在妊娠期也可调节胎儿神经系统生长发育[5]。同时，自身免疫性因素同样也是引起甲状腺功能异常的重要原因，甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）可通过抗体、补体介导的细胞毒性作用，对甲状腺细胞造成损伤[6]。现临床有关TSH、TPOAb的水平与ICP病情的关系的相关报道并不多见，本研究通过探讨上述血清学指标在ICP患者的变化，以期为临床诊治ICP提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取湖北省荆州市第二人民医院（以下简称“我院”）于2015年3月～2017年3月收治的120例ICP患者。納入标准：①均符合中华医学会妇产科学分会制订的有关ICP的相关诊断标准[7]。②均有以下临床症状：皮肤瘙痒;血清直接胆红素、总胆红素异常升高，并伴有黄疸;肝功能指标异常，血清胆酸水平超过正常值的100倍。③临床病例资料完整者。④均为单胎妊娠。⑤患者及其家属知情本次研究且已签署同意书。排除标准：①孕前及妊娠早期发现合并代谢性疾病、甲状腺疾病以及自身免疫系统疾病者;②伴有内外科合并症者;③伴有其他妊娠并发症者;④妊娠前合并慢性肝胆性疾病者;⑤伴有严重的肝肾功能障碍者;⑥伴有精神疾病不能配合本次研究者。入选ICP患者列为观察组，根据ICP患者不同病情严重程度将患者分为轻度组（n = 59）和重度组（n = 61），其中轻度组年龄22～36岁，平均（28.63±1.39）岁;孕龄34～38周，平均（36.22±0.59）周;孕产次1～2次，平均（1.46±0.38）次;体重指数23.6～25.8 kg/m2，平均（24.13±0.47）kg/m2。重度组年龄24～35岁，平均（28.86±1.37）岁;孕龄33～37周，平均（35.72±0.45）周;孕产次1～2次，平均（1.26±0.38）次;体重指数22.9～25.6 kg/m2，平均（24.17±0.43）kg/m2。另选取同期于我院正常体检的60名健康孕妇为对照组，年龄22～36岁，平均（28.47±1.60）岁;孕龄33～38周，平均（36.28±0.69）周;孕产次1～2次，平均（1.27±0.26）次;体重指数23.4～26.2 kg/m2，平均（24.35±0.39）kg/m2。三组孕妇基本资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究已获得我院医学伦理委员会审核。

1.2 方法

所有受试者于入院当天采集空腹肘静脉血约5 mL，加入到抗凝中，采用上海浦东天本离心机械有限公司生产的GF105B型高速离心机进行离心分离，转速3000 r/min，离心10 min后，离心半径12 cm，分离取血清。采用酶联免疫吸附试验法检测血清中TSH、TPOAb水平，具体采用上海闪谱生物科技有限公司生产的LumiStation 1800Plus型多功能化学发光酶标仪进行检测，相关检测试剂盒购置于中美冠科生物技术有限公司（批号：20141209），检测方法严格遵守说明书步骤进行。采用南京颐兰贝生物科技有限责任公司生产的ES380型全自动生化分析仪检测患者的总胆汁酸（total bile acid，TBA）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平。

1.3 ICP病情严重程度标准

依据患者血清TBA、ALT、AST的具体数值对患者进行病情严重程度（轻度、重度）划分[1]，轻度：TBA：10～25 μmol/L，ALT、AST：40～150 U/L;重度：TBA： >25 μmol/L，ALT、AST：>150 U/L。

1.4 观察指标

比较对照组与观察组受试者的血清TSH、TPOAb水平，比较不同ICP病情严重程度产妇血清TSH、TPOAb水平，采用Pearson相关性分析血清TSH、TPOAb相关性，对所有受试者进行随访，记录三组受试者的不良妊娠结局及新生儿并发症的发生率，随访终止指征为孕妇终止妊娠或孕妇分娩。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验;采用Pearson相关性分析血清TSH、TPOAb相关性，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受试者血清TSH、TPOAb水平比较

观察组孕妇血清TSH、TPOAb水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 不同ICP病情严重程度孕妇血清TSH、TPOAb水平比较

重度组孕妇血清TSH、TPOAb水平高于轻度组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 ICP患者血清TSH、TPOAb水平相关性分析

经Pearson相关性分析显示，ICP患者血清TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度均呈正相关（r = 0.532、0.503，P = 0.013、0.011）。

2.4 两组孕妇不良妊娠结局、新生儿并发症发生率比较

观察组不良妊娠结局总发生率、新生儿并发症总发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

孕中晚期时，ICP是较为常见的并发症之一，且该病具有显著的地域及种族差异[8]。目前我国ICP的发病率为0.1%～15.6%。随着人们不良饮食生活习惯的增多，孕妇所面临的工作压力、家庭压力增大，使该病的发病率逐年升高，已成为威胁妊娠孕妇安全的重要并发症之一[9-10]。ICP的确切发病机制尚未完全阐明，目前临床认为高雌激素是诱发ICP的重要因素之一[11]。国内外大量研究表明，雌激素可降低钠离子、钾离子活性，减少能量提供，影响胆汁酸代谢，提高肝细胞膜中磷脂与胆固醇比例，抑制胆汁流出，且作用于肝细胞膜表面的雌激素将肝细胞蛋白质合成改变，致胆汁回流增加，使病情进展甚至诱发ICP[12-13]。而甲状腺功能与妊娠期母体雌激素的变化息息相关，雌激素与甲状腺激素均是通过下丘脑-垂体-靶器官轴来发挥其生物学作用，故高雌激素水平的分泌可影响机体甲状腺功能正常运行，而甲状腺激素分泌异常可能在ICP的发生、发展中产生重要作用[14-15]。因此，临床应重视甲状腺相关激素水平在ICP患者中的變化。

本次研究结果显示，观察组孕妇血清TSH、TPOAb水平显著高于对照组。这与倪明燕[16]的研究报道基本一致。TSH具有促进甲状腺滤泡上皮细胞增生、甲状腺素合成及释放等作用，是诊断甲状腺功能异常的常用指标，妊娠期胎儿生长，新陈代谢需求量增加，导致甲状腺对TSH反应较差，致使血清TSH水平升高，而ICP患者过高的雌激素影响甲状腺功能，进一步影响TSH分泌，使ICP患者血清TSH比正常孕妇高[17]。TPOAb属于界膜糖蛋白，参与甲状腺激素的合成，当ICP孕妇甲状腺功能异常时，TPOAb分泌异常，该界膜糖蛋白通过受体介导效应，使机体免疫平衡受到破坏，滤泡组织受损，甲状腺激素被大量释放，引起甲状腺功能暂时性亢进。然而随着滤泡组织受损严重，甲状腺激素合成逐渐减少，产生甲状腺功能减退，反射性刺激TSH，引起其血清水平增高[18]。研究结果还显示，随着ICP病情严重程度的增加，其血清TSH、TPOAb水平亦不断上升，分析其原因，宋昭逸等[19]的临床研究显示，ICP患者病情越严重，则患者血清相关雌激素水平则越高。过高的雌激素水平则通过下丘脑-垂体-靶器官轴影响甲状腺激素分泌，最终表现为血清TSH、TPOAb水平的增加[20]。虽TSH是诊断甲状腺功能异常最灵敏的指标之一，但因孕激素与TSH存在一定程度的竞争性抑制效应，妊娠期TSH会随着孕龄的延长而产生变化，临床仅仅通过检测TSH水平变化难以准确判断ICP具体病情。Pearson相关性分析显示，ICP患者TSH、TPOAb水平与ICP病情严重程度呈明显正相关，提示临床可通过对上述指标的联合检测，以确定ICP患者的病情严重程度。另观察组不良妊娠结局总发生率、新生儿并发症总发生率均高于对照组，提示ICP患者不良妊娠结局、围生儿结局发生率均较高，ICP患者血清TSH、TPOAb水平异常升高，对母体产生影响，引起胆汁酸水平升高以及肝功能异常，刺激滋养细胞增生，产生绒毛间质水肿，引起胎盘血流灌注不足，影响母胎血氧运输及交换，最终危及胎儿，因此，临床应尽早确诊并进行治疗，以期改善孕妇、围生儿结局。

综上所述，ICP患者血清TSH、TPOAb水平呈现高表达，且随着ICP病情程度的加重，其水平不断升高，临床可考虑将上述血清学指标作为诊断ICP的生物学指标之一。

[参考文献]

[1]  彭焕彦，王燕，孙殿兴，等.妊娠期肝内胆汁淤积的研究进展[J].临床误诊误治，2017，30（2）：113-116.

[2]  Hu J，Liu L，Gong Y，et al. Linc02527 promoted autophagy in Intrahepatic cholestasis of pregnancy [J]. Cell Death Dis， 2018，9（10）：979.

[3]  王岚，覃刚.妊娠期肝内胆汁淤积合并乙型肝炎病毒感染的临床研究[J].河北医药，2018，40（12）：1796-1799.

[4]  崔德慧，张丽明.TSH、FT4、IL-12及sICAM-1在妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清中表达水平及意义[J].解放军预防医学杂志，2018，36（6）：762-764.

[5]  黄中志.血清甘胆酸、TBA、ALT、TSH水平在妊娠期肝内胆汁淤积症诊断中的临床价值[J].国际检验医学杂志，2018，39（4）：492-494.

[6]  Zhang Y，Huang X，Zhou J，et al. PPARγ provides anti-inflammatory and protective effects in intrahepatic cholestasis of pregnancy through NF-κB pathway [J]. Biochem Biophys Res Commun，2018，504（4）：834-842.

[7]  中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（第1版）[J].中华妇产科杂志，2011，46（5）：391-395.

[8]  费冬，俞丁丁.低分子肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积的效果及对细胞因子的调节作用[J].中国基层医药，2017， 24（2）：263-266.

[9]  陆佳红，张薏，洪敏，等.100例妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠结局的临床分析[J].浙江临床医学，2017，19（4）：709-711.

[10]  冯英，吕杰强.嘉兴地区妊娠期肝病患病现状调查[J].中国妇幼保健，2017，32（10）：2201-2203.

[11]  Maev IV，Andreev DN，Dicheva DT，et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy：state-of-the-art [J]. Klin Med（Mosk），2015，93（6）：25-30.

[12]  贡雪芃，杨香瑜，孙源源，等.茵栀黄口服液对雌激素诱导的妊娠期大鼠肝内胆汁淤积的影响[J].中国医院药学杂志，2015，35（19）：1749-1751.

[13]  Zhang M，Xu M. Epigallocatechin-3-gallate ameliorates intrahepatic cholestasis of pregnancy by inhibiting matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 [J]. Fundam Clin Pharmacol，2017，31（5）：526-533.

[14]  徐晖，黄夏冰，伍涛，等.妊娠期肝内胆汁淤积症患者相关生化指标的检测及临床意义[J].中华全科医学，2017， 15（7）：1192-1193，1197.

[15]  Mutlu MF，Aslan K，Guler I，et al. Two cases of first onset intrahepatic cholestasis of pregnancy associated with moderate ovarian hyperstimulation syndrome after IVF treatment and review of the literature [J]. J Obstet Gynaecol，2017，37（5）：547-549.

[16]  倪明燕.妊娠期肝內胆汁淤积症患者血清TSH、TPOAb、IL-18及TNF-α水平及临床意义[J].空军医学杂志，2017， 33（2）：107-109.

[17]  边德志，刘艳梅，胥柯，等.左甲状腺素钠片对妊娠伴甲状腺功能减退患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（4）：304-307.

[18]  周红，王秋伟，曹芳，等.孕期甲状腺功能与妊娠期胆汁淤积症关系的临床研究[J].中华全科医师杂志，2011， 10（6）：417-419.

[19]  宋昭逸，王晶晶，时青云，等.雌激素受体α对胆汁酸转运相关基因的调控及其与孕鼠肝内胆汁淤积症发生的相关性[J].中国计划生育和妇产科，2016，8（10）：56-58，62.

[20]  高波，李红梅，孙建利，等.妊娠早期甲状腺自身抗体阳性对妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断意义[J].温州医科大学学报，2017，47（11）：844-847.

（收稿日期：2018-10-24  本文编辑：李亚聪）