硫唑嘌呤致狼疮性肾炎病人骨髓抑制一例

郭 琼，逄晓云

(1.山西大医院药剂科，太原 030031；2.上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200127)

狼疮性肾炎(lupus nephritis)的治疗主要分两个阶段：诱导治疗与维持治疗。硫唑嘌呤(azathioprine)由于疗效确切、价格低廉、孕期使用安全等优势，是狼疮性肾炎维持治疗的一线用药。然而，硫唑嘌呤的副作用较多，可引起严重的骨髓抑制[1]，尤其常见于巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase，TPMT)基因突变的病人。本文对1例TPMT基因型为野生型且服用硫唑嘌呤后发生骨髓抑制的病例进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

病人，女，45岁，60 kg，20个月前被确诊为“系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎”，予泼尼松片50 mg，qd，po+注射用环磷酰胺0.8 g，每4周一次，ivgtt+羟氯喹片0.1 g,qd,联合免疫抑制治疗。2个月前，病人的狼疮性肾炎症状部分缓解，尿微量白蛋白与肌酐比值44.8 mg/g，抗ds-DNA 38.83 IU/ml，补体C31.01 g/L，查血常规WBC 5.17×109/L，N 0.61，Hb 137 g/L，

PLT 238×109/L， 进入维持期治疗。 TPMT基因

检测结果为TPMT*3野生型，7周前将免疫抑制方案更改为：口服泼尼松片25 mg，qd+硫唑嘌呤片50 mg，qd+羟氯喹片100 mg，bid。2017-12-27病人自觉头晕、视物旋转，伴呕吐、发热，最高体温(Tmax)39 ℃，考虑为硫唑嘌呤导致的严重骨髓抑制，收治入上海交通大学医学院附属仁济医院肾内科。病人住院期间的重要临床信息和药物治疗时间轴见图1。

2 分析和讨论

2.1 引起骨髓抑制的因素分析 红斑狼疮活动期可以表现为自身免疫性外周血象降低。病人入院时无系统性红斑狼疮新发症状，抗ds-DNA 36.38 IU/ml，补体C31.47 g/L，提示系统性红斑狼疮处于稳定期。病人常规服用泼尼松片和羟氯喹片，泼尼松能刺激骨髓造血功能，增加外周血细胞计数；羟氯喹偶可导致白细胞减少，但多发生于用药第12～24周，且罕有羟氯喹引起严重骨髓抑制的报道[2]。此外，病人服用硫唑嘌呤前已联合使用泼尼松与羟氯喹长达20个月，未曾发生骨髓抑制，因此基本排除泼尼松与羟氯喹导致骨髓抑制的可能。据报道，多达30%的病人应用硫唑嘌呤会发生胃肠道不耐受、胰腺炎、肝功能损害和骨髓抑制等药品不良反应[3]，其中骨髓抑制最为严重。由于骨髓增生活跃对硫唑嘌呤的敏感性比免疫系统高，硫唑嘌呤的使用与骨髓抑制呈时间依赖性和剂量依赖性，建议从小剂量开始服药。硫唑嘌呤用于狼疮性肾炎的维持治疗，起始给予小剂量50 mg，qd，维持治疗。文献报道[4]，硫唑嘌呤相关不良事件基本发生于药物治疗开始的前3个月，50%发生在治疗的第1个月。硫唑嘌呤的骨髓抑制作用通常可逆，且最多发生在病人用药后的4～10周内，WBC降低发生率约为4.5%，PLT降低发生率约为2.0%[5]。发生骨髓抑制时，停用硫唑嘌呤并予人重组粒细胞集落刺激因子、输血小板等对症治疗后，2～3周内骨髓功能均可恢复。病人此次用药前血常规正常，7周后出现恶心、呕吐和全血细胞减少，不能以系统性红斑狼疮活动及联合用药解释。停用硫唑嘌呤并给予相应对症治疗2周时血象开始恢复，3周时PLT达标，依据药品不良反应关联性评价标准，考虑此次骨髓抑制很可能由硫唑嘌呤引起。

图1 病人住院期间的重要临床信息和治疗时间轴WBC：白细胞；N：中性粒细胞占比；L：淋巴细胞；Hb：血红蛋白；PLT：血小板；Scr：血肌酐

2.2TPMT基因检测与骨髓抑制的相关性分析 硫唑嘌呤导致的严重骨髓抑制与TPMT酶活性相关，其活性的高低决定了骨髓抑制的发生率。TPMT酶活性受其基因多态性影响。据报道，TPMT基因突变类型和等位基因频率在不同种族人群间有显著差异[6]。大多数种群中最常见的等位基因是TPMT*3A和TPMT*3C；欧洲人突变频率最高的是TPMT*3A，所有突变等位基因都是相同的；亚洲人和非洲人的TPMT*3C频率较高，亚洲人突变频率为1.5%[4]。

研究发现[7]，携带野生纯合型TPMT*1/*1基因的人群TPMT酶活性正常，携带*1/*3C(A719G)突变杂合型TPMT基因的人群TPMT酶活性中度下降，携带*3C/*3C突变纯合型TPMT基因的人群TPMT酶活性缺失。FDA建议，对于正常基因型(*1/*1)的病人应按照推荐剂量给药，无需调整剂量；突变杂合型(*1/*3C)病人给药剂量应减为初始剂量的50%；突变纯合型(*3C/*3C)病人应避免使用硫唑嘌呤。该病人TPMT*3C(T>C)基因检测结果为TT型，提示为野生型，推荐常规剂量1.0～2.0 mg·kg-1·d-1，根据其体重60 kg，应给予硫唑嘌呤60～120 mg，qd，然而病人使用的硫唑嘌呤50 mg，qd，剂量低于推荐剂量，7周后仍出现严重骨髓抑制，提示TPMT基因野生型病人应用硫唑嘌呤并不能完全避免严重骨髓抑制的发生。临床研究显示，TPMT基因型与硫唑嘌呤相关的ADRs之间存在显著相关性。TPMT低活性病人的基因型与表现型一致性为60%～70%，而所有病人的TPMT基因型与表现型一致性>90%。虽然硫唑嘌呤基因型的特异性和敏感性高，基因型与表现型一致性结果>90%，也有研究报道在TPMT基因未变异的病人中，仍有6.5%的病人出现了白细胞减少[7]，这可能是该病人发生严重骨髓抑制的原因之一。随着导致骨髓抑制基因型的不断发现，研究证实TPMT基因并非预测骨髓抑制高危人群的唯一基因，目前已发现至少20种导致TPMT酶活性下降的突变等位基因。最新研究表明[8]，NUDT15基因多态性可能也与骨髓抑制相关。在亚洲人中，NUDT15基因变异率高，现在识别出4个编码变异体(位于外显子1和3中)导致了NUDT15蛋白质氨基酸序列发生变化，NUDT15活性正常的病人中，硫唑嘌呤的耐受性最高，其他变异类型病人中硫唑嘌呤的耐受性呈不同程度的下降，这是导致硫唑嘌呤毒性的原因之一。因此，为了避免严重骨髓抑制的发生，TPMT基因野生型病人仍需定期监测血常规。

本案例为一例TPMT基因野生型的狼疮肾炎病人，服用硫唑嘌呤后发生严重骨髓抑制。影响硫唑嘌呤体内代谢的因素众多，对于TPMT基因野生型病人并不能完全排除发生骨髓抑制的可能性。用药过程中要严密观察病人的临床表现，一旦发生可疑ADRs，应及时停药并对症治疗。