替格瑞洛和阿司匹林双抗治疗在急性心肌梗死并行经皮冠状动脉介入治疗患者中的疗效

张江霞，丁妍华*，李献哲，罗亚敏，张 静

(1.河南省南阳市南石医院药学部，河南南阳 473000；2.河南省南阳市南石医院心血管内科，河南南阳 473000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是指因持久而严重的心肌缺血导致部分心肌急性坏死。氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板是目前AMI并行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的指南性治疗方案，但氯吡格雷起效缓慢，其药动学受基因多态性影响，部分患者不能获益[1]。替格瑞洛是新型抗血小板药物，起效快，可显著降低AMI患者的血管死亡原因及心肌梗死或中风等终点事件发生率，但也有文献报道长期应用替格瑞洛会增加出血事件风险。本研究对河南省南阳市南石医院2015年1月-2016年12月期间收治的AMI且入院后行急诊或择期PCI的患者分别予替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗，考察这两种治疗方案在AMI患者中的疗效、预后及安全性，从而为AMI患者的抗血小板治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 病例筛选和分组 筛选2015年1月-2016年12月本院收治的AMI并行急诊或择期PCI患者共103例作为研究对象。入选标准：(1)年龄40～85岁；(2)诊断为AMI，包括ST段抬高型AMI和非ST段抬高型AMI；(3)发病时间<12 h。排除标准：(1)有替格瑞洛、氯吡格雷和阿司匹林禁忌证或过敏史；(2)合并恶性肿瘤；(3)心功能分级Ⅳ级；(4)冠状动脉多支病变，病情复杂，需再行PCI或其他冠状动脉手术；(5)有凝血功能障碍；(6)有卒中史。将两组患者随机分为观察组(n=53)和对照组(n=50)。该研究方案经本院伦理委员会同意，所有患者均签署知情同意书。

1.2 给药方案 观察组患者术前予负荷剂量替格瑞洛180 mg，阿司匹林300 mg，术后维持剂量：替格瑞洛90 mg/次,bid,阿司匹林100 mg/次,qd；对照组患者术前予氯吡格雷300 mg,术后维持剂量：氯吡格雷75 mg/次,qd,阿司匹林100 mg/次,qd。所有患者均常规服用硝酸酯类及他汀类药物，剂量视个人情况而定，其余治疗药物如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙通道阻滞剂(CCB)、β-受体阻断剂、低分子肝素钠等的剂量视个人情况使用。

1.3 观察指标 记录并比较两组患者的术前一般资料，包括年龄、性别、临床诊断、罪犯血管、凝血功能、既往史等。根据PCI术后血流分级情况评价患者的心肌再灌注，评判标准采用心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级。术前及术后3个月分别进行心脏彩超检查来评价患者的左心功能，采用左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)及左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)两个指标。比较两组患者在3个月随访期内主要心脏不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的发生率，MACE包括心源性死亡、卒中事件、再发心肌梗死、支架血栓等。比较两组患者治疗前和3个月随访期后的血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平以及高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的水平。采用PLATO研究定义的出血分级标准[2]，记录3个月随访期内两组患者的出血事件发生率，以评价用药安全性。

2 结 果

2.1 两组患者的基线资料 两组患者的基线资料见表1，无显著性组间差异，表明治疗前两组患者具有可比性(P>0.05)。

2.2 两组患者的心肌再灌注情况比较 PCI术后，观察组中血流TIMI Ⅲ级患者占比高于对照组(100.00%vs90.57%)，差异无统计学意义(P=0.057)，见表2。按照TIMI血流分级标准，TIMI Ⅲ级以下作为无复流，观察组患者的血流恢复情况优于对照组。

2.3 治疗前、后两组患者左心室功能的比较 治疗前，两组患者的LVEF和LVEDD差异不具有统计学意义(P>0.05)。经过PCI手术及3个月口服药物治疗后，两组患者的LVEF均有所提高，观察组升高更显著(P=0.004)；两组患者的LVEDD均有所下降，观察组下降幅度显著低于对照组(P<0.001)，见表3。

2.4 两组患者主要心脏不良事件发生率的比较 3个月随访期内，观察组未发生MACE，对照组发生心源性死亡、卒中事件、再发心肌梗死和支架血栓的患者分别有1、0、1、2例，MACE发生率7.69%，两组间差异有统计学意义(P=0.048)。

表1 两组患者的基线资料比较Table 1 Comparison of basic data between the two groups

AMI：急性心肌梗死；LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠状动脉；INR：国际标准化比值；APTT：活化部分凝血活酶时间；PT：凝血酶原时间

表2 两组患者术后心肌再灌注情况比较Table 2 Comparison of myocardial reperfusion after PCI between the two groups (例)

PCI：经皮冠状动脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗

2.5 两组患者血清指标的比较 治疗前两组患者心肌损伤标志物CK-MB，炎症因子hs-CRP、IL-8和TNF-α的水平无显著性差异；治疗后两组患者血清CK-MB、hs-CRP、IL-8和TNF-α水平均低于治疗前，观察组的下降幅度明显大于对照组，有显著性差异(P<0.05),见表3。

表3 两组患者左心功能和血清指标的比较Table 3 Comparison of left ventricular function and serum markers between the two groups

*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001，与同时期对照组比较;LVEF：左室射血分数；LVEDD：左心室舒张末期内径；CK-MB：肌酸激酶同工酶；hs-CRP：高敏C反应蛋白

2.6 两组患者出血事件发生率的比较 随访期间，所有患者均未发生主要出血事件(参照PLATO研究定义的出血分级标准)。对照组发生5例非主要出血，观察组发生2例非主要出血(9.43%vs4.00%,P>0.05)，主要为牙龈出血、皮肤出现红斑、消化道小量出血、粪或尿隐血阳性等，经对症处理后均好转，未因此停药。

3 讨 论

心肌梗死患者及早恢复心肌灌注可最大限度减少心肌梗死面积，改善预后。本研究中两组患者均未出现致死性再灌注损伤，术前服用替格瑞洛抗血小板治疗，心肌再灌注情况更好。PCI术后仍有发生心源性猝死、再发心肌梗死、冠状动脉再次狭窄的风险[3]，及时有效的抗血小板治疗能显著降低MACE发生率[4]。本研究对照组有1例患者在PCI术后24 h内突发恶性心律失常，抢救无效死亡，MACE发生率高于观察组，表明替格瑞洛抗血小板疗效更优。分析原因可能是因为氯吡格雷需在肝脏进行两步代谢才能得到活性成分，从而发挥抗血小板效应，存在因氯吡格雷抵抗不能获得良好疗效的可能。口服抗血小板药物治疗3个月后，两组患者的左心功能均有所改善，替格瑞洛治疗效果更佳。炎症因子hs-CRP、IL-8、TNF-α等可能参与动脉粥样硬化斑块的损坏和破裂，促进硬化形成及斑块不稳定[5-6]，粥样硬化斑块破裂、溃疡甚至触发血栓是临床大多数心肌梗死、心绞痛的发病机制[7]，检测炎症因子水平有助于评判AMI患者的病情及预后。本研究中，两组患者治疗后的炎症因子水平均较治疗前下降，观察组显著优于对照组，表明替格瑞洛抗血小板治疗的同时能更好地抑制炎性反应，有利于患者PCI术后康复及预后。两组患者治疗后的心肌损伤标志物CK-MB水平均降至正常范围，观察组恢复效果更好。两组患者均未发生主要出血事件，观察组患者非主要出血的发生率更低，但组间差异不明显，表明AMI-PCI患者服用替格瑞洛抗血小板治疗安全有效，预后良好，出血风险低。AMI的抗血小板治疗往往起效缓慢，氯吡格雷的药动学存在个体差异，且该研究为单中心小样本，因此本研究存在一定的局限性。

替格瑞洛是治疗急性冠脉综合征的新型药物，不需肝脏代谢激活，可快速、强效抑制二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板活化与聚集[8]，不因基因多态性而影响疗效，撤药后血小板功能恢复快。PLATO研究[2]发现，替格瑞洛抗血小板的疗效优于氯吡格雷，上市短短几年，已经成为美国、欧洲及我国急性冠脉综合征管理指南[9]推荐的一线抗血小板药物。美国FDA准许将替格瑞洛碾碎后冲服或鼻胃管给药，用于不能整片吞服药物的患者；还有研究发现低剂量替格瑞洛(45 mg/次，bid)仍有较强的抗血小板作用，但出血风险明显降低[10]。JIA等[11]研究发现，斑块侵蚀所致急性冠脉综合征且罪犯血管残余直径狭窄<70%的患者，口服替格瑞洛联合阿司匹林，不进行支架置入，1个月后大部分患者血栓体积减少50%以上。近年来，关于替格瑞洛的研究较多，研究内容涉及其安全性、有效性和经济性各个方面，但总体来说替格瑞洛的研究尚处于起步阶段，其临床试验大部分还是单中心、小样本、短随访期的研究。替格瑞洛对于急性冠脉综合征患者的受益仍需更严谨的方案进一步证实。