影响初诊多发性骨髓瘤患者VAD疗效的危险因素分析

陈雅姝，刘 敏，任 蓉

(1.四川大学华西医院血液科，四川 成都 610041；2.成都市中西医结合医院血液科，四川 成都 610041)

多发性骨髓瘤(MM)是一种由骨髓浆细胞克隆性增殖而产生大量单克隆蛋白的血液系统恶性疾病，多发于50岁以上的中老年人群，其中5%左右的患者可发展为浆细胞白血病[1]。MM是血液系统常见的一种恶性肿瘤，因体内多器官损伤可导致贫血、反复感染、高钙血症、广泛骨质破坏、肾功能不全等一系列的临床症状，目前尚无有效方法能完全治愈该疾病[2]。化疗是治疗MM的常见手段，其中VAD方案(长春新碱+多柔比星+地塞米松)疗效明确、副作用少，在临床中应用较为广泛[3]。MM的预后一直是临床关注的重点，既往研究发现，该疾病预后差别较大，中位生存时间为3～4年，且血肌酐、血清白蛋白等实验室指标对患者预后有一定的提示作用，但不同文献的多因素分析结果往往存在一定分歧[4，5]。本研究选择186例接受VAD方案治疗的MM患者，探讨影响其疗效的相关因素，为达到更好的临床治疗效果提供科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年1月至2018年1月我院接受VAD方案治疗的186例初诊MM患者。纳入标准：①符合《血液病诊断及疗效标准》[6]中MM的诊断标准；②均采取VAD方案进行化疗；③均规律化疗4个疗程以上；④患者对化疗方案知情且签署同意书；⑤均有完整的随访资料。排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女；②孤立性浆细胞瘤患者；③合并其他恶性肿瘤或血液疾病者；④临床资料不完整者。男122例，女64例；年龄25～78岁[(57.84±12.67)岁]；病程2月至10年[(4.11±1.52)年]；Durie-Salmon(DS)分期：ⅠA期15例，ⅡA期26例，ⅡB期19例，ⅢA期81例，ⅢB期45例；M蛋白类型：IgG型64例，IgA型49例，IgD型33例，轻链型19例，不分泌型21例。

1.2 治疗方法186例患者均采用VAD方案：注射用硫酸长春新碱(生产企业：深圳万乐药业有限公司，规格：1 mg，批准文号：国药准字H44021772)1 mg/d，第1～4天，注射用盐酸多柔比星(生产企业：辉瑞制药(无锡)有限公司，规格：10 mg，批准文号：国药准字H20013334)15 mg/d，第1～4天，地塞米松磷酸钠注射液(生产企业：郑州卓峰制药有限公司，规格：5 mg×1 ml×10支/盒，批准文号：国药准字H41020055)20 mg/d，第1～4、9～12、17～20天。28天为一个疗程，所有患者连续治疗6个疗程以上评价疗效。

1.3 评估标准疗效评价参考国际骨髓瘤工作组(IMWG)的统一标准[7]，分为严格完全缓解(SCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)、CR后复发。总有效率=(SCR+CR+VGPR+PR)/总例数×100%。

1.4 观察指标记录患者临床资料，包括性别、年龄、诊断到治疗时间、曾经是否接受化疗、实验室指标[白蛋白、C反应蛋白(CRP)、血红蛋白(Hb)、血肌酐、β2微球蛋白(β2-MG)、骨髓浆细胞比例(BMPC)、血钙(Ca)、乳酸脱氢酶(LDH)]、DS分期、M蛋白类型等，用荧光原位杂交(FISH)技术检测MM患者染色体异常情况。根据危险分层体系，常规核型显示亚二倍体，FISH检测显示13q14缺失、17p缺失、t(4；14)和t(14；16)，ISS分期Ⅲ期或PCLI≥3%为高危MM患者，其余为标危患者。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0软件分析数据。计量数据比较采用t检验；计数数据比较采用χ2检验；影响因素分析采用非条件Logistic多元逐步回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析随访6月至1年，186例患者中达到CR 29例(15.59%)，VGPR 68例(36.56%)，PR 24例(12.90%)，总有效率65.05%(121/186)。

2.2 治疗有效组和治疗无效组临床资料比较根据治疗效果将186例MM患者分为治疗有效组(n=121)和治疗无效组(n=65)。两组年龄、疾病危险分层、白蛋白、CRP、血肌酐、β2-MG、LDH、DS分期等方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗有效组和治疗无效组临床资料比较 [n(%)]

2.3 影响MM疗效的多因素分析年龄≥60岁、高危分层、白蛋白<35 g/L、CRP≥5 mg/L、血肌酐≥10.7 mmol/L、β2-MG≥3.5 mg/L、LDH≥240U/L、DS分期Ⅲ期是导致MM疗效不佳的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 影响MM疗效的多因素分析

3 讨论

MM是一种多发于老年人群且无法完全治愈的血液系统恶性肿瘤疾病，男性发病多于女性，临床症状较为复杂[8]。VAD方案是治疗MM的传统化疗方案，因其疗效明确且不良反应少而广泛应用于临床[9]。本研究结果显示，VAD方案治疗MM的总有效率为65.05%，其中达到CR29例(15.59%)，VGPR68例(36.56%)，PR24例(12.90%)。临床上十分关注MM的预后情况，发现患者的生存时间跨度较大，从数个月至20年，而影响其预后的因素众多。本研究对影响MM疗效的相关因素进行了Logistic多元回归分析，发现年龄≥60岁、白蛋白<35 g/L、CRP≥5 mg/L、血肌酐≥10.7 mmol/L、β2-MG≥3.5 mg/L、LDH≥240 U/L、DS分期Ⅲ期是导致MM疗效不佳的独立危险因素。

既往有研究发现[10]，年龄小于60岁的MM患者预后水平明显好于60岁以上的患者，但高龄患者的染色体并未发现异常。本研究多因素分析结果也显示，年龄≥60岁是导致MM预后不佳的独立危险因素，分析原因认为，高龄患者往往合并较多内分泌疾病或脏器损伤，对化疗的耐受性较差，未能完成足量及长时间的化疗疗程，导致获得CR或VGPR的概率减下，导致预后不佳[11]。临床上对MM的分期方法较多，DS分期、Bataille分期、ISS分期均较常见，本研究中DS分期为Ⅲ期的MM患者其疗效明显低于Ⅰ、Ⅱ期，多因素分析结果也认为DS分期是MM患者的独立预后因素，与既往文献报道基本一致。因此对MM应及早诊断明确并尽早采取适当的治疗措施，以免疾病进展至中晚期增加治疗难度，降低治疗效果。本研究采取危险分层体系对MM患者进行分组，发现高危组疗效明显低于标危组，吴昊等[12]学者的研究也认为，TISH检测t(4；14)和t(14；16)是影响MM患者预后的不良因素。因此在临床早期即应对MM患者进行细胞学遗传检查，作为对预后评估的重要参考指标之一。

近年来随着对MM疾病的研究深入，新的预后相关指标也不断被发现，本研究则对患者血清相关指标对疗效的影响展开了探讨。相关文献报道称[13]，白细胞介素(IL)-6在MM疾病进展中起到关键作用，与患者预后水平也有一定关联，而IL-6可抑制肝细胞进行白蛋白的合成，诱导肝细胞产生CRP，因而两者在患者体内的表达也一定程度上可预测预后情况。本研究结果表明，低白蛋白和高蛋白均为导致预后不佳的独立因素，而白蛋白低的原因不仅与IL-6有关，也与蛋白摄入不足、代谢分解增加密切相关。因此临床治疗MM时也应注意对患者进行营养支持，及时补充体内缺失的蛋白质。

相关研究表明[14]，β2-MG指单个核细胞膜上组织相容性抗原的轻链，以非结合的形式存在于血清中，而MM患者由于肿瘤倍增加快致使血清β2-MG水平升高，因此其水平可反映肿瘤细胞的负荷和疾病进展情况。正常生理状态下，血清中微量的β2-MG可自由通过肾小球，但MM患者血清中β2-MG浓度高，且游离轻链会损伤肾小管，导致体内肌酐清除率下降，血肌酐随之升高，因而血清β2-MG水平与肌酐清除率呈负相关。而本研究发现两者均为反应MM预后的独立指标，血清中β2-MG和肌酐水平越高则表明病情进展越严重，最终疗效越差，提示进行MM治疗时需密切关注上述指标的变化情况，为改变治疗方案提供一定依据。本研究还发现，血清LDH≥240 U/L的MM患者其疗效明显低于其余患者，分析原因为高LDH为特征的特殊类型MM患者，往往易发生髓外浸润，导致预后不佳。多因素分析结果也表明高LDH是导致疗效不佳的独立因素，与既往文献报道类似。

VAD方案治疗MM疗效较好，高龄、血肌酐水平高、低白蛋白、高CRP、高β2-MG、高LDH以及DS分期Ⅲ期的患者疗效相对较差。临床上对MM患者进行治疗时需密切关注肌酐、白蛋白、CRP、β2-MG、LDH等血清指标的变化情况，尽早进行细胞学遗传检查，为适宜的调整治疗方案提供依据，此外，也应注意适当的营养支持。