血栓抽吸联合梗死相关动脉内给予替罗非班及硝普钠对STEMI无复流的疗效及安全性评价

徐莉琼，陈安芳，唐成玥，李德锦

(成都市双流区第一人民医院心内科，四川 成都 610299)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)是在冠状动脉粥样硬化狭窄的基础上出现斑块破裂，从而形成血栓急性堵塞血管腔造成心肌缺血损伤。尽快有效开通罪犯血管，重建心肌血供，尽可能减少心肌组织的损害是该病的治疗关键[1]。急诊经皮冠状动脉介入治疗(proximate percutaneous coronary intervention，PPCI)是公认为治疗STEMI患者最有效的手段[2]。目前许多研究表明，PPCI治疗中血栓抽吸联合替罗非班可以减轻无复流现象，且安全性较好。然而，许多血栓负荷高的患者在PPCI时仍会出现慢血流或无复流现象。这是由于冠状动脉远端栓塞、微血管痉挛、内皮功能障碍、缺血性损伤以及微循环障碍等所引起[3]。REOPEN-AMI试验提示，硝普纳(NTP)可以显著提高PPCI术后ST段完全回落比例(STR)，减少梗死相关动脉(Infarction-related artery，IRA)无复流或慢血流的发生，同时可以改善心功能[4]。目前关于STEMI进行急诊PCI术中，血栓抽吸联合替罗非班及NTP是否安全有效的临床研究较少，本研究主要观察重度血栓负荷的STEMI患者，急诊PCI术中使用血栓抽吸联合IRA内替罗非班及NTP的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料连续入选双流区第一人民医院2014年5月至2017年6月所有PPCI的STEMI患者，根据造影结果血栓负荷TIMI血栓分级≥2级的患者纳入本研究，共86例。入选标准：符合2010年《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中的诊断标准，并符合PPCI指征，IRA直径≥2.5 mm。排除标准：①年龄≥75岁；②心源性休克；③既往经皮冠状动脉腔内成形术、支架植入术和冠状动脉旁路移植术；④既往有出血史；⑤6周前进行大的外科手术；⑥1年前患脑血管病；⑦肾功能不全；⑧补救性PCI；⑨对替罗非班过敏。按编号单双数随机分为A、B两组各43例，两组年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，所有患者签署手术同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法所有STEMI患者嚼服阿司匹林肠溶片(拜尔医药保健有限公司，BJ32225)300 mg 、硫酸氢氯吡格雷(波立维，赛诺菲(杭州)圣德拉堡民生制药有限公司，6 A551)600 mg、阿托伐他汀钙(立普妥，辉瑞制药有限公司，R34411)40 mg，静脉给予肝素钠注射液(海普天，成都市海通药业有限公司，170312)100 U/kg。冠脉造影后进行血栓抽吸，血栓抽吸后前向血流恢复，再经抽吸导管至IRA病变段进行冠脉内药物注射。A组给予替罗非班(远大医药(中国)有限公司，20041165)10 μg/kg冠脉内推注，随后200 μg NTP(武汉仁福药业，21017010-1)快速推注，20 ml肝素盐水2 min缓慢推注；B组给予替罗非班10 μg/kg冠脉内推注，随后5 ml肝素盐水快速推注，20 ml肝素盐水2 min缓慢推注。之后，两组患者均成功置入药物洗脱支架。术中每超过1小时静脉推注1000U普通肝素，活化部分凝血活酶时间(APTT)维持在1.5～2倍。术后均以0.075 μg/(kg·min)持续微泵泵入替罗非班8～12 h。术后长期口服阿司匹林100 mg/d和波立维75 mg/d(至少12个月)、立普妥20 mg/d以及冠心病规范化治疗，根据术中情况皮下注射低分子肝素3～7 d。

1.3 观察指标由两位有经验的心内科介入医生根据标准方法对其进行评估。①TIMI血栓分级：0级：无血栓；1级：管腔显影模糊，无确切血栓；2级：明确的血栓，但<1/2血管直径；3级：明确的血栓，1/2～2倍血管直径；4级：明确的血栓，>2倍血管直径；5级：全堵病变。②TIMI血流分级：0级：血管远端无前向血流；1级：造影剂部分通过，但不能填充远端血管。2级：造影剂能完全填充远端血管，但充填和消除速度比正常慢。3级：造影剂快速充盈远端血管并迅速消除[ 5]。③STR：术前及术后90分钟各检查心电图1次，统计ST段最高导联ST段较术前回落≥50%的例数及百分比。心电图医生对血管造影数据不知情。④ TMPG：0级为IRA区域心肌无造影剂显影；1级造影剂缓慢灌注，但不能从微血管排空，心肌显影在超过3个心动周期时仍存在；2级为造影剂均延迟进出微血管，但在3个心动周期后排空；3级为造影剂正常进出微血管[6]。⑤心功能指标：术后1周行超声心动图检查测定左室射血分数(LVEF)；⑥术后随访6月，由专科医生进行电话或再次入院后评估，观察主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events，MACE)的发生，：包括严重心绞痛、靶血管再次血运重建、再发急性心肌梗死、心力衰竭加重及心源性猝死。⑦ 大出血情况：血红蛋白下降>50 g/L；需要输血≥3单位；需外科手术治疗；颅内出血；腹膜后出血。随访过程中，两组随访均无失访情况。

1.4 统计学方法应用SPSS16.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示，组间均数比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间差异比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床基线和血管造影特征比较两组间冠心病危险因素和症状发作到血管再通时间，以及IRA和TIMI血流分级无显著差异，两组PCI支架直径和支架长度差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者的临床基线资料比较

2.2 两组术后观察指标比较与B组比较，A组术后TIMI3级血流更优，PCI术后A组STR较高，TMPG 2～3级的比例较高，术后1周LVEF较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组之间MACE的发生率及大出血的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组MACEs的发生率差异无统计学意义，其中A组1例心衰加重再次住院，B组2例心绞痛加重，1例心衰加重；两组大出血的发生率差异无统计学意义(P>0.05)，其中A组发生2例消化道出血，B组发生1例消化道出血。见表3。

表3 两组患者术后观察指标比较

3 讨论

目前许多研究表明，STEMI的患者大多数存在高血栓负荷，在进行PPCI时，临床上发现有部分患者尽管支架置入前进行血栓抽吸和(或)冠脉内使用替罗非班，术后血管再通，且血管造影也未见血管机械阻塞，但仍出现冠脉前向血流缓慢或无复流现象。无(慢) 复流的发生原因考虑与血管收缩、血栓、斑块脱落以及术中微小血栓形成导致远端血管栓塞、微循环功能障碍有关，且与氧化应激、炎症反应及手术机械等因素损伤血管内皮细胞有关。无复流的发生大大降低PPCI的疗效，成为PPCI最难克服的难题。对于急诊PCI中“无复流”现象，预防尤为重要[7]。无复流的原因中，血管收缩和微循环痉挛被认为是最重要和最有可能逆转的机制之一。

替罗非班是一种短效制剂，竞争性抑制纤维蛋白原和血小板膜糖蛋白IIB/IIIA受体的集合，抑制血小板活化，减少炎性因子的释放，抑制纤维蛋白原和血小板结合，对无复流的预防和治疗均起到重要作用[8]。NTP是一氧化氮(NO)的直接供体，不需要细胞内代谢生成NO，NO通过扩张血管而增加血流量，也可抑制血管远端病变血小板聚集[9]。

本研究通过血栓抽吸导管给予固定剂量的NTP(200 μg)联合替罗非班，揭示了两组患者在临床特征和冠脉造影特征一致的情况下，A组比B组在提高IRA最终TIMI，STR和TMBG更有效，术后1周LVEF A组优于B组，而心肌再灌注水平可以通过心电图中抬高的 STR来反映，抬高的 ST 段迅速回落是心肌恢复有效灌注的重要标志[10]。因此，通过血栓抽吸导管给予NTP联合替罗非班较单独给予替罗非班更能改善心肌灌注，从而减少心肌损伤，进一步改善预后。此外，通过血栓抽吸导管将NTP及替罗非班直接作用于IRA的安全性和耐受性相当好，两组MACE和大出血的发生率差异无统计学意义。本研究中固定剂量(200 μg)并没有导致严重的或持续性可能引发休克状态的低血压。

本研究在许多方面不同于以往的研究。首先，以前NTP是在慢血流或无复流出现后才给予，而本研究中，NTP联合替罗非班在慢血流或无复流出现之前给予，起到预防在先。此外，以前NTP主要是通过指引导管注射到冠状动脉，而本研究NTP通过血栓抽吸导管直接注入IRA，局部用药，起效更快，全身副作用更少。本研究也存在局限性，样本量少，时间短，其远期预后还需要进行更大样本量和更长时间随访来进一步研究。

总之，重度血栓负荷的STEMI患者进行PPCI时，血栓抽吸导管联合IRA内给予替罗非班及NTP(200 μg)，可以减少无复流的发生，提高心肌灌注，改善心脏功能，且不增加MACE及大出血风险。