氯吡格雷联合脑苷肌肽治疗H型高血压伴脑梗死的疗效及安全性分析

穆金林，银 春，喻银全

(1.四川省南江县中医医院神经内科，四川 南江 636600；2.四川省巴中市中医医院神经内科，四川 巴中 635500)

高血压本身便是多种心脑血管疾病的独立危险因素，可累及心、脑、肾、外周动脉等多个靶器官，H型高血压则指伴同型半胱氨酸(Hcy)增高的原发性高血压，Hcy参与动脉粥样硬化的发生与发展，其与高血压均是脑卒中的独立危险因素，而高血压引起的高致死、致残率多由脑血管意外所致，严重影响高血压患者预后[1，2]。氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物，并可发挥血管内皮保护作用，稳定易损斑块[2]。脑苷肌肽则可恢复受损神经、促进神经再生并恢复其生理功能，改善脑梗死所致的神经功能受损[3]。氯吡格雷联合脑苷肌肽治疗H型高血压伴脑梗死的临床报道鲜见，本研究对其治疗H型高血压伴脑梗死的疗效及安全性进行分析，旨在为H型高血压伴脑梗死的临床治疗提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2014年12月至2018年6月两家医院收治的120例H型高血压伴脑梗死患者，纳入标准：①符合原发性高血压[4，5]诊断要求，且Hcy≥ μmol/L；②符合脑梗死[6]诊断要求；③有明确颅脑CT或MRI检查结果，神经功能缺失的定位体征明显；④入组前无抗凝、溶栓或降纤治疗史；⑤研究通过医院伦理委员会审核；⑥知晓研究内容并签署知情同意书。排除标准：①脑外伤患者；②合并恶性肿瘤疾病；③感染性疾病；④重要器官功能不全，如肝、肾；⑤既往有药物过敏史；⑥合并氯吡格雷、脑苷肌肽、阿司匹林等药物禁忌。按随机数字表法分观察组与对照组各60例。观察组男34例，女26例，年龄41～72岁[(59.87±7.12)岁]；梗死部位：基底节区39例，颞叶11例，顶叶5例，额叶5例；9例合并糖尿病，4例合并冠心病。对照组男39例，女21例，年龄42～71岁[(58.87±8.09)岁]；梗死部位：基底节区40例，颞叶9例，顶叶6例，额叶5例；8例合并糖尿病，5例合并冠心病。两组性别、年龄、梗死部位及合并基础疾病等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

1.2 方法两组均给予拜阿司匹林肠溶片(意大利Bayer S.p.A，75 mg/片)，75 mg/次，tid，并补充叶酸，并按常规临床路径抗脑水肿、控制颅内压及糖尿病、冠心病等合并症，并对症解除并发症；对照组在此基础给予氯吡格雷(法国Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC，100 mg/片)，100 ng/次，bid；观察组在对照组基础上肌肉注射脑苷肌肽(吉林四长制药有限公司，H20025047，规格：2 ml)治疗，2 ml/次，bid。两周一疗程，两组均治疗两个疗程。

1.3 观察指标分别于治疗前、治疗后(2个疗程结束后)采集①两组神经功能美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分[7]、血压指标收缩压(SBP)和舒张压(DBP)；②血清指标：神经元特异性烯醇化酶(NSE)、同型半胱氨酸(Hcy)、白细胞介素6(IL-6)、超敏c反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)；③预后指标：Barthel(BI)指数[8]、Rankin修订量表评分(mRS)[9]；④不良反应：包括皮疹、消化道出血、腹泻、腹痛、呕吐等。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0软件分析数据。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组神经功能及血压比较治疗前，两组NIHSS评分、SBP、DBP比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，上述指标均下降，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组神经功能及血压比较

*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

2.2 两组NSE及Hcy比较治疗前，两组NSE、Hcy比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，上述指标均下降，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组NSE及Hcy比较

*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

2.3 两组炎症指标比较治疗前，两组IL-6、hs-CRP、TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，上述血清指标均下降，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组炎症指标比较

*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

2.4 两组预后比较治疗前，两组BI指数、mRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，BI指数上升，mRS评分下降；且观察组BI指数高于对照组，mRS评分低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组预后评分比较 (分)

*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

2.5 两组不良反应发生率比较治疗期间，两组均未发生颅内出血、消化道出血等出血事件，观察组1例皮疹，2例腹泻，1例中性粒细胞减少，不良反应发生率为6.67%(4/60)；对照组2例腹痛，1例皮疹，1例合并中性粒细胞减少及腹泻，不良反应发生率为5.00%(3/60)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

H型高血压伴脑梗死的药物治疗方式较多，但根本宗旨皆为积极控制血压及Hcy水平，抑制血小板聚集，防止血栓扩展或新血栓形成，并改善神经功能缺损[10]。氯吡格雷是临床应用相对广泛的抗血小板聚集药物，虽可抑制血小板聚集，防止继发性脑损伤[11]；而脑苷肌肽系神经节甘酯及小分子多肽的复方制剂，研究指出，其可通过对细胞浆膜各种酶活性的稳定、细胞内外离子失衡的纠正等多渠道发挥脑保护及神经营养作用，且多肽还是神经细胞发育成熟所必须的营养及能量物质，系典型的脑细胞赋活剂[12]。其临床应用报道虽并不鲜见，但尚未见针对性用于H型高血压伴脑梗死的临床报道。

本院应用氯吡格雷联合脑苷肌肽治疗H型高血压伴脑梗死，结果显示，治疗后，两组NIHSS评分、SBP、DBP均显著下降，且观察组低于对照组，且差异均有统计学意义，提示在常规治疗基础上，氯吡格雷联合脑苷肌肽较单一应用氯吡格雷对神经功能缺损、血压的改善更显著。同时，血清指标中，NSE则为脑损伤标志指标，前者可发挥神经保护及营养机制，并与后者共同参与脑神经功能缺损后的神经修复；Hcy则是反应细胞毒性的重要指标，参与脑梗死疾病进展[13，14]。本研究显示，两组治疗后NSE显著性下降，但观察组低于对照组，提示两组经治疗后脑损伤程度均有改善，但后者改善更显著。分析与脑苷肌肽的脑保护及神经营养作用有关，既往亦有研究报道[15]，脑苷肌肽不仅可抑制细胞内钙离子聚集，稳定细胞内外各种酶活性，减轻细胞水肿；还可增强抗氧化酶活性，从而降低脂质过氧化反应，清除自由基对细胞膜的损伤；并在不影响兴奋性氨基酸(EAA)与细胞膜上正常离子转运作用的前提下，抑制EAA释放，减轻EAA细胞毒性作用，多渠道发挥脑保护作用，并降低Hcy。同时，一般情况下，神经组织自身便具有内在调节、再生、修复功能，其损伤后具一定可塑性，当脑梗死引发脑损伤后，局部神经组织便可产生神经生长因子等特异性神经营养因子，并通过特异性神经营养因子维持神经功能及修复调节神经功能，而脑苷肌肽作为复方制剂，含神经节甘酯，不仅可直接参与细胞生长、分化，发挥营养神经作用，还可加强特异性神经营养因子对神经细胞的作用，从而促进神经再生，减少病灶周围细胞凋亡[16]。

同时，IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎症细胞因子亦在H型高血压伴脑梗死患者的病情进展中发挥重要作用，其不仅可引起血脑屏障受损，IL-6还可作为区化因子参与继发性脑损伤；hs-CRP则是机体炎症反应程度的敏感指标，而TNF-α不仅残余脑水肿形成，亦对神经元变形坏死起重要作用。而本研究中，两组IL-6、hs-CRP、TNF-α均显著下降，但观察组显著低于对照组，提示联合脑苷肌肽可有效抑制炎症反应，分析或与神经节甘酯的抗炎机制有关[17]。进一步分析两组预后，结果显著，治疗后两组BI指数较治疗前显著上升、mRS则较治疗前显著下降，但观察组BI指数高于对照组，mRS评分低于对照组，提示联合脑苷肌肽的观察组预后更佳；进一步证实脑苷肌肽可有效改善H型高血压伴脑梗死患者神经功能缺损。且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示联合脑苷肌肽治疗不增加药物不良反应风险。

综上所述，常规治疗基础上给予氯吡格雷联合脑苷肌肽治疗于H型高血压伴脑梗死患者，或较单一氯吡格雷治疗疗效更佳，脑苷肌肽的脑保护及神经营养作用于改善患者预后有重要价值，且并未增加安全性风险。但基于本研究样本数量相对狭窄，其临床价值仍有待扩大样本量后深入探究。