气管和支气管乳头状瘤临床分析

高鸿，王洪武，周云芝，张楠

（应急总医院 呼吸内科，北京 100028）

气管和支气管乳头状瘤与低危人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）中的 HPV-6型、HPV-11型感染相关，是少见的良性肿瘤，其发病率较低[1]。国外有报道，成人型复发性呼吸道乳头状瘤发病率0.018‰，幼年型复发性呼吸道乳头状瘤发病率在0.040‰[2]，侵犯到下呼吸道的更低。而国内多数为个案报道，华西医院曾报道过4例[3]。因此，本研究总结分析在本院就诊的24例气管和支气管乳头状瘤患者的临床特点，观察气管镜下表现，探讨气管镜介入治疗方法，以提高对气管和支气管乳头状瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月－2018年6月就诊于应急总医院并经组织病理确诊为乳头状瘤的患者24例。其中，男16例（66.7%），女8例（33.3%），年龄5～87岁，平均（52.63±26.92）岁。共16例患者有吸烟史，其中男患者13例。

1.2 仪器与设备

电子气管镜为奥林巴斯和德国Pentax公司产品。所用硬质支气管镜为德国Tutingen产品Karl Storz。德国产氩等离子体凝固术设备为CESEL 3000型。冷冻机为北京库兰医疗设备有限公司K300型冷冻治疗仪和德国ERBE冷冻治疗仪。电圈套器是南京微创公司生产的设备。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方式根据患者具体病变、气道狭窄严重程度等具体情况选择不同的麻醉方式，局部表面喷洒麻醉、镇痛加镇静或者静脉全凭麻醉。

1.3.2 支气管镜介入治疗方法患者平卧于手术床上，如进行硬质气管镜介入，在肩下垫枕头，便于插入硬镜。在充分吸氧、监护的同时，行支气管镜下介入治疗。局麻和镇静、镇痛麻醉的患者，经口或经鼻进入可弯曲支气管镜进行操作；静脉全凭麻醉患者，经硬质支气管镜在高频喷射通气的同时，进行支气管镜介入治疗。

热消融：氩等离子体凝固术，以非接触式在病灶上方0.3～0.5 cm进行烧灼，功率30～50 W，氩气流量0.8～1.0 L/min，烧灼时无需停止吸氧，但氧浓度需控制在40.0%以下。冷消融：二氧化碳冷冻，选用可弯曲冷冻探头，探头直径1.9～2.3 mm，将金属探头至于肿瘤表面或插入肿瘤中，冷冻时长5～10 s，当形成冰球后，连同粘附的肿瘤组织一并取出。

根据患者病变部位、大小和呼吸困难程度等，选择支气管镜下介入治疗方式。如病变范围大、短时间内不能移除病灶，或随时可能出血、需要长时间操作者，可选用全麻硬质支气管镜下操作。对于管腔内型肿瘤，内镜下采用热、冷消融术清除或用硬质镜尖端直接切除，或联合应用。对于进行冷热消融后的患者，在第一次支气管镜下介入治疗后的2或3 d予以复查清理坏死物。

1.3.3 中央型气道分区将中央气型气道分为8个区域，主气管按自上而下的顺序分为中央型气道Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ区，隆突为中央型气道Ⅳ区，右主支气管为中央型气道Ⅴ区，右中间段为中央型气道Ⅵ区，左主支气管近1/2为中央型气道Ⅶ区，远1/2为中央型气道Ⅷ区[4]。

1.3.4 气促分级根据美国胸科协会将气促症状分为0～4级，0级：正常；Ⅰ级：快步走气促；Ⅱ级：平常速度气促；Ⅲ级：平均速度步行因气促而停止；Ⅳ级：轻微活动即气促。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0统计软件包进行统计分析。计量数据以均数±标准差（±s）表示，正态分布及方差齐性计量资料组间均数比较，采用t检验，非正态分布或方差不齐的计量资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤分布情况

在24例患者中，9例病变为单发（37.5%），其中中央型气道Ⅱ区1例，Ⅲ区2例，Ⅵ区1例，Ⅶ区2例，Ⅷ区1例，右肺上叶支气管1例，左肺下叶支气管1例。累及2个及2个以上部位的共15例（62.5%）。喉部受累4例（16.7%），主气管受累15例（62.5%），中央型气道受累21例（87.5%），二级支气管受累3例（12.5%）。肿瘤可以侵犯多个部位，病变同时侵犯喉部和中央型气道Ⅰ区2例，侵犯喉部和中央型气道Ⅰ、Ⅱ区1例，侵犯中央型气道Ⅰ、Ⅱ区2例，侵犯中央型气道Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ区5例，侵犯中央型气道Ⅴ、Ⅵ区2例，侵犯喉部、中央型气道Ⅷ区1例，侵犯中央型气道Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅶ区2例。未发现呼吸道以外的分布。

2.2 肿瘤形态及生长方式

本研究中，肿瘤可以单发也可以呈多发，多数为多发，呈颗粒、桑葚状，基底较宽，肿物表面黏膜充血，质地较脆，触碰易出血。见图1和2。19例为良性，5例恶变，其中4例为鳞状癌变，1例为腺样癌变。

2.3 支气管镜介入治疗情况

图1 喉部乳头状瘤Fig.1 Laryngeal papilloma

图2 气管乳头状瘤Fig.2 Tracheal papilloma

24例患者共进行134次支气管镜下介入治疗，治疗次数为1～17次，平均（5.04±5.12）次。在134次支气管镜中，局麻3次，镇静加镇痛92次，全凭麻醉39次；其中39次为硬质支气管镜下介入治疗，95次为可弯曲支气管镜下介入治疗。在支气管镜下介入治疗过程中，11次应用圈套器，51次应用氩等离子体烧灼，94次应用到二氧化碳冷冻技术。见图3。本组病例多采用支气管镜下多种方式联合治疗。治疗前后气道狭窄程度、气促分级和卡氏评分（karnofsky performance status，KPS）均得到改善，治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见附表。

2.4 预后

5例癌变患者中，1例右中间段堵塞后右中、下叶不张，支气管镜下治疗后仍无法再通，同时出现双肺转移；另外4例死亡，其中2例死于呼吸衰竭，1例死于肺部感染，1例死于多器官功能衰竭。19例良性患者中，8例已随访3年以上，其中有7例痊愈，1例仍有复发；5例随访2年，其中4例痊愈，1例仍有复发；4例目前随访不足2年，2例仅进行1次支气管镜下介入治疗后失访。

图3 支气管镜下二氧化碳冷冻治疗Fig.3 Carbon dioxide cryotherapy under bronchoscopy

附表 支气管镜介入治疗前后相关指标比较 （±s）Attached table Comparison of related indexes before and after bronchoscopic interventional therapy （±s）

附表 支气管镜介入治疗前后相关指标比较 （±s）Attached table Comparison of related indexes before and after bronchoscopic interventional therapy （±s）

注：气道狭窄程度=狭窄管径/正常管径×100%

时间 气道狭窄程度/% 气促分级 KPS评分/分治疗前 74.79±12.97 2.83±0.76 57.91±16.14治疗后 10.21±9.83 0.25±0.44 82.08±9.32 t值 17.35 15.25 -8.99 P值 0.000 0.000 0.000

3 讨论

气道乳头状瘤与HPV感染有关。幼年型多见，与分娩过程中接触受感染的产道有关[5]，成人型可能与感染HPV有关。但本研究中的患者未能提供或隐瞒HPV感染的病史，同时在住院期间未进行相关检查，故病例资料中缺失HPV感染的资料，故无法证实其相关性。也有报道中表明多见于中年男性吸烟患者，与慢性刺激相关[6]。本研究中16例有吸烟史（66.7%），其中13例男患者，但因病例数较少，无法确定吸烟史为高危因素。

HPV对鳞状上皮具有特异性的亲和力，气道乳头状瘤90.0%以上与6和11亚型HPV病毒感染有关[7]。HPV病毒在轻微擦伤黏膜或皮肤表面的基底上皮层之后，激活表皮生长因子，同时激活各种肿瘤抑制蛋白，最终细胞增殖。这些病变最常见于鳞状上皮和纤毛柱状上皮之间的过渡区域。乳头状瘤表现为单个或多发结节，点状突起可表现为外生、无蒂或有蒂的病变，一般局限于喉部，也可能延伸到气管、支气管树和肺实质，有报道1.0%的病例肺实质受影响。因笔者所在为呼吸内科，故来就诊的气道乳头状瘤患者病变均累及气管和/或支气管。本研究中，9例病变为单发（37.5%），主气管受累15例（62.5%），中央型气道受累21例（87.5%），二级支气管受累3例（12.5%）。累及2个及2个以上部位的共15例（62.5%），提示病变可以侵犯多个部位，可以跳跃式生长，这与国内及国际上报道一致。本研究中，仅4例患者喉部有侵犯，但累及喉部的气道乳头状瘤非常少见[7]，这可能与本院主要开展气管镜下介入治疗有关，气道内乳头状瘤相对集中。单独累及肺脏的报道很少，本研究中未发现单独累及肺脏患者，但国外有单独累计肺脏的报道[8]。

气道乳头状瘤具有较高的复发率[9]。本研究中患者在本院反复就诊，其中1位患者反复气管镜下治疗17次，平均治疗次数为（5.04±5.12）次。

气道乳头状瘤多为良性病变，很少有恶变，恶变率为1.0%，可能发生于发病后的几十年，一般发生在支气管树受累的患者，主要的恶变为原发性鳞状细胞癌[10]。此外，恶性转化很少发生在单独喉部病变患者。恶变的高危因素包括：高风险16型和18型HPV感染、吸烟、先前放疗和细胞毒性药物使用等[9，11]。本研究中有5例发生恶变，其中4例为鳞状细胞癌，1例为腺癌，因本组病例缺乏HPV相关资料，故对恶变的高危因素未能进行研究。

气道乳头状瘤主要因为气道内肿瘤的生长，造成气道堵塞、狭窄，引起咳嗽、喘憋、呼吸困难，如累及到喉部，则会出现声音嘶哑、发音困难等。虽然有少数患者可以有自限性，但多数需要治疗，需要解除呼吸道梗阻，改善呼吸困难。目前暂无特效药，而治疗方式的选择，国内最多的是喉部乳头状瘤相关治疗的报道，治疗方法多采用手术治疗，手术的目的是消除肿瘤，避免损伤正常结构，解除气道阻塞，但其极易复发，很难根除，往往需要反复手术治疗，手术过程中正常的喉部结构可能受到损伤，可能影响到正常的发音功能[12]。对于下呼吸道的乳头状瘤治疗，目前国内仅有少量的个案报道。党斌温等[13]报道的2例患者，1例应用氩气刀烧灼，另1例应用氩气刀联合二氧化碳冷冻治疗，均有效。方诗容等[3]报道的4例患者中，3例患者应用氩气刀联合高频电刀治疗，1例应用干扰素治疗，均有效。本研究中，所有患者均因侵犯下呼吸道，造成气道堵塞，故均给予支气管镜下介入治疗，阻塞较轻者，应用可弯曲支气管镜联合氩气刀、二氧化碳冷冻和电圈套等介入治疗后，气道可通畅。对于气道堵塞严重的患者，则进行硬质气管镜下的介入治疗[14-16]，氩气刀、二氧化碳冷冻是支气管镜下削除肿瘤的有效介入方法[17]。因气道乳头状瘤病变的多样性，多合并附壁生长，故镜下多需采用氩气刀联合二氧化碳冷冻和硬镜铲切等治疗。介入治疗时，根据病变大小、部位等及术者经验进行选择，病变基底较窄、管腔内病变可以选择圈套器或硬镜铲切，基底较宽、病变范围较广和附壁生长的肿物可以选择氩气刀治疗。本研究中的患者在治疗后，气道狭窄程度、气促分级和KPS评分均得到改善，治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

因气道乳头状瘤有易复发性和侵袭性，约20.0%的患者除了外科手术外，还需要辅助用药来控制疾病进展。目前，药物辅助治疗主要应用于每年需要4次以上手术的患者，或肿瘤累及气道或多个病变部位的患者[9]，包括免疫调节和抑制HPV复制和增殖的药物，如干扰素等。干扰素已被证实在部分患者中可以减少复发[18]。HPV疫苗的问世，也减少了病毒的发生和传播的可能，但疗效仍需进一步研究[19]。

综上所述，气管和支气管乳头状瘤为少见的气道肿瘤，多为良性病变，可以发生恶变，支气管镜下介入治疗是有效的治疗手段。