普瑞巴林剂量对腹腔镜子宫全切术患者术后疼痛的影响

李胜，兰云平

（1.衢州市妇幼保健院 麻醉科，浙江 衢州 324000；2.衢州市人民医院 麻醉科，浙江 衢州 324000）

术后镇痛是是改善手术患者生活质量的前提，超前镇痛可防止中枢神经系统敏感化，从而减轻术后疼痛，提供患者恢复期舒适度[1-2]。有研究[3]证明，包含使用非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）、阿片类和抗癫痫药在内的超前镇痛方法的术后镇痛，效果均优于预防性镇痛。阿片类药物具有副作用，包括恶心、呕吐、肠梗阻、瘙痒、呼吸抑制、尿潴留与便秘等，降低了腹腔镜手术的益处[4]。因此，应尽量减少使用阿片类药物，并且患者疼痛程度应达到不再需要麻醉性镇痛药的水平。普瑞巴林是一种抗惊厥药，可减少钙进入中枢神经系统神经末梢，同时降低P物质、谷氨酸和去甲肾上腺素等水平，这些物质均在产生痛觉方面可以发挥主要作用[5-6]。多项报道[7-10]表明，服用普瑞巴林可改善术后疼痛，从而减少阿片类药物使用及其相关副作用。也有研究[8-9]指出，普瑞巴林无法减轻大型手术术后痛疼，其镇痛作用仅限于某些小型手术。但普瑞巴林超前镇痛的远期疗效、最佳剂量和治疗时间仍需要一步研究。本研究旨在评估不同浓度（75、150和300 mg）普瑞巴林在选定的时间点下（术前1晚、术前30 min和术后6 h），行腹腔镜子宫切除术患者的超前镇痛效果，以期发现普瑞巴林减轻行腹腔镜子宫切除术患者术后急性疼痛的最佳有效浓度。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取衢州市妇幼保健院130例患者进行评估，其中因不符合入选标准的排除48例。因此，本研究共入组符合以下标准者82例：美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologist，ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级；年龄35～65岁；择期行腹腔镜子宫切除术。60例随机分成3个治疗组，22例归入对照组。为了分析数据，采用意向治疗法。患者人口学特征所示各组患者人口统计学与疾病特征匹配良好。见表1。

排除标准：精神疾病、常规使用镇痛药、慢性疼痛史、普瑞巴林过敏者、药物滥用史者、无法理解视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）表、严重脏器病变者、躯体功能障碍者以及手术时间超过3 h者。

1.2 伦理声明

本前瞻性、随机、安慰剂对照和双盲研究于2016年1月－2016年12月在衢州市妇幼保健院进行，本研究经衢州市妇幼保健院研究伦理委员会批准，所有参与者均签署知情同意书。

1.3 研究干预与随机分组

患者按医嘱用0～10分的VAS评分评估疼痛情况，0分表示无痛，10分表示最痛。安慰剂和普瑞巴林制成颜色与外观相同的胶囊，并根据计算机生成的随机化列表由医院药房包装，试验药物由一名不参与研究的护士发放。将计算机生成的随机编号封入密封不透明信封中，患者随机抽取，从而将患者随机分成4组。第1、2和3组（每组20例）患者在术前1 d、术前30 min和术后6 h分3次分别口服浓度为75、150和300 mg的普瑞巴林胶囊，而对照组（n=22）按相同方案接受匹配剂量的安慰剂治疗。这一剂量范围（225～900 mg）目前已有较多研究采用[10-11]。笔者在研究过程中也密切注意患者的不良反应，如有相应症状及时加以处理，不良反应发生极低。检测生命体征，并进行镇静评分。静脉置管监测后，术前予以林格氏液3 ml/kg、咪达唑仑2 mg和芬太尼1μg/kg。插管前，患者再予以硫喷妥钠5.0 mg/kg和阿曲库铵0.5 mg/kg诱导麻醉。予以异丙酚100～150μg/kg维持麻醉。术中每30 min予以阿曲库铵10 mg和芬太尼50μg。

如果患者血压在术中超过160/100 mmHg，则增加三硝酸甘油酯（trinitroglycerin，TNG）5μg/min的剂量，需将血压降低至140/90 mmHg。用含有CO2的气腹针建立气腹，并维持腹内压在14 mmHg，4根套管针（2根10 mm和2根5 mm）留置在标准位置。麻醉医师、患者和外科医生均对分组情况不知情。一组外科专家采用相同术式对各组行TLH或SLH。记录手术时间、平均出血量（根据抽液）、子宫大小、子宫重量和术后闭式引流情况，同时记录麻醉和手术时间。术前通知患者可按需要索取镇痛药。拔管后，患者转至监护康复病房，并接受双氯芬酸100 mg进行痛疼处置。完全清醒后，患者转至病房，然后在0、2、4、6、12和24 h时间点用静息时VAS评分评估疼痛强度，以及用术后12和24 h主动活动时的VAS评分评估疼痛强度。根据患者自身要求，均给予口服双氯芬酸钠100 mg（最大剂量为300 mg/d）。如果患者要求改善镇痛效果或VAS评分超过5分，则肌注哌替啶50 mg，每日最大剂量为200 mg（1次/6 h）。

1.4 数据采集与结局

记录24 h内所用哌替啶及双氯芬酸钠总浓度。若患者要求镇痛效果高于最大推荐剂量，则排除该患者。1名对研究不知情、来自其他科室的护士记录疼痛评估情况。此外，记录与普瑞巴林相关的术后副作用，如：恶心、呕吐、眩晕、头痛、镇静、视力障碍和瘙痒等。用三点量表（0=无恶心，1=轻度恶心，2=中度恶心，3=呕吐）记录各患者术后24 h内的不良反应和恶心呕吐频率。中重度恶心呕吐可静注甲氧氯普胺8 mg治疗。根据Ramsay评分对患者意识水平进行评估和分级：1分为焦虑、不安和烦躁，2分为合作和安静，3分为仅对命令有反应，4分为对强声刺激反应敏捷，5分为对强声刺激反应迟钝，6分为对口头指令无任何反应[7]。Ramsay评分≥4分视为镇静。主要结局指标为静息时和运动时VAS评分，而次要结局指标为手术时间、平均出血量、镇静评分、术后24 h内不良反应与术后恶心呕吐发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。用单因素方差分析（ANOVA）和χ2检验比较各组间基线特征、次要结局指标和副作用。用重复观测ANOVA分析主要结局指标（静息时和运动时平均VAS评分值）。模型以治疗为定量因素，以年龄、体重和哌替啶及双氯芬酸浓度为协变量。同时用邦弗朗尼事后检验来观察各组在特定时间点的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者主要结局指标比较

各组在6个时间点测量结果中静息时VAS评分见表2。静息时，接受镇痛治疗的患者治疗主要效果显著（F=17.38，P=0.000）。回归模型显示，治疗效应量约占静息时镇痛变化的41.3%。邦弗朗尼事后检验显示，4组间VAS评分差异有统计学意义。尽管研究期间，各组疼痛平均值均有所下降，但重复观测ANOVA检验显示，VAS评分差异无统计学意义，表明4组随着时间推移无显著变化（F=1.59，P=0.164）。见附图。所用浓度与特定时间点间也无交互效应，根据所用普瑞巴林浓度，表明不同时间点疼痛缓解评分变化差异完全相同（F=1.00，P=0.462）。

表2 4组患者静息时VAS评分比较 （分，±s）Table2 Comparison of VAS at rest of four groups （score，±s）

表2 4组患者静息时VAS评分比较 （分，±s）Table2 Comparison of VAS at rest of four groups （score，±s）

组别 0 h 2 h 4 h 6 h 12 h 24 h第 1组（n =20） 3.35±0.74 3.12±0.44 2.43±0.59 2.05±0.81 2.35±0.67 1.34±0.47第 2组（n =20） 3.95±0.61 3.72±0.81 3.11±0.74 1.95±0.51 1.46±0.52 0.45±0.12第 3组（n =20） 3.65±0.58 3.15±0.81 3.02±0.68 1.73±0.43 0.85±0.17 0.24±0.09对照组（n =22） 3.86±0.71 3.61±0.79 3.31±0.94 3.09±0.97 3.22±0.92 2.54±0.67 F值 1.74 1.62 3.84 4.92 6.82 9.14 P值 0.152 0.229 0.031 0.021 0.002 0.000

附图 行腹腔镜子宫切除术患者的疼痛评分Attached fig.Pain score of patients undergoing laparoscopic hysterectomy

各组在运动时VAS评分见表3。运动时疼痛缓解，接受镇痛治疗的患者治疗主要效果显著（F=5.62，P=0.002）。基于事后分析，各组均有所差异。与静息时主要结局指标类似，运动时的时间点内治疗效果大致相同，并且治疗类型与时间间隔间无任何交互效应（F=1.28，P=0.281）。

2.2 4组患者次要结局指标与副作用比较

各组间的副作用（如恶心呕吐）频率差异无统计学意义（P=0.098）。4组的副作用和次要结局指标见表4。各组间镇静评分差异有统计学意义（P=0.000）。事后检验分析显示，第3组的镇静评分平均值明显高于其他组，但其他3组间差异无统计学意义。各组手术时间（P=0.052）和平均出血量（P=0.562）差异无统计学意义。4组间插入闭式引流（作为影响疼痛评分的一个因素）差异无统计学意义（P=0.894）。各组的眩晕、头痛、视力障碍和瘙痒等其他副作用频率可忽略不计。

表3 4组患者运动时VAS评分比较 （分，±s）Table3 Comparison of VAS during exercise of four groups （score，±s）

表3 4组患者运动时VAS评分比较 （分，±s）Table3 Comparison of VAS during exercise of four groups （score，±s）

12 h 24 h第 1组（n =20） 2.92±0.71 1.91±0.44第 2组（n =20） 2.05±0.51 1.25±2.12第 3组（n =20） 1.15±0.58 0.25±0.44对照组（n =22） 3.86±0.83 3.04±0.65 F值 5.72 8.94 P值 0.013 0.001组别

表4 4组患者次要结局指标和副作用的结果比较Table Comparison of secondary outcome and sides effect of four groups

3 讨论

引入微创技术是为了使患者更舒适，希望能比开放手术后疼痛更轻，但术后组织创伤或损伤极为痛苦[11]。阿片类药物已被用于降低微创手术术后疼痛，但大量使用阿片类药物会引起许多围手术期副作用，如：呼吸困难、困倦和镇静、术后恶心和呕吐等[4]。普瑞巴林可通过减弱组织损伤诱导的背角神经元超兴奋性，在术后疼痛治疗方面发挥重要的作用。普瑞巴林所需的达峰时间为1 h，同时在24～48 h内达到稳态[12]。虽然已有研究对普瑞巴林治疗急性术后疼痛的效果进行评估，但普瑞巴林浓度和手术类型仍存在争议[13]。

本研究表明，不管浓度高低，普瑞巴林超前应用于腹腔镜子宫切除术与改善镇痛效果相关，使用75、150及300 mg浓度普瑞巴林均能有效减轻术后疼痛。其他研究[14]表明，低浓度普瑞巴林无法减轻术后疼痛，可能是因为低浓度普瑞巴林单次给药或患者特征不一致。本研究证实，提高普瑞巴林浓度（150和300 mg）可明显降低VAS评分。在腹腔镜胆囊切除术的研究中也可见类似结果[15]。还有研究[16]发现，提高普瑞巴林浓度与不良反应风险增加相关。相反，JOKELA等[17]的研究表明，150和300 mg普瑞巴林的术前浓度不仅无法降低腹腔镜子宫切除术后的疼痛评分，而且与不良反应（眩晕、视力模糊和头痛）的发生率增加相关。本研究结果与JOKELA等[17]结果有差异，可能由于本组患者术前接受两次超前镇痛，术后6 h给予1次即可产生更好的镇痛效果。

临床试验的随机分组可控制混杂变量，然则普瑞巴林与非甾体抗炎药间发生一定相互作用的若干变量尚无法明确其中的关系。如果疼痛评分和服用镇痛药可分为两个独立结局指标进行评估，则不会考虑普瑞巴林的净影响或服用镇痛药的影响。在重复ANOVA中，笔者以镇痛药（哌替啶和双氯芬酸）为混杂变量。普瑞巴林组静息时和运动时的疼痛评分均低于对照组，300 mg普瑞巴林为最有效浓度。近期一项Meta分析[18]表明，普瑞巴林与阿片类药物用药组中静息和运动时疼痛评分降低有关，但未建议治疗急性疼痛的适宜浓度。在本研究中，尽管300 mg普瑞巴林的镇静评分明显更高，但副作用发生率4组间差异无统计学意义。此外，还有予以更高浓度普瑞巴林（600 mg）的研究，然而眩晕和镇静等副作用的发生率更高[19]。因此，笔者建议，用150 mg普瑞巴林来更好地进行镇痛和减轻副作用。4组患者术后恶心呕吐发生率差异无统计学意义，表明用药安全性与对照组相当。

综上所述，超前服用75、150和300 mg普瑞巴林能够减轻腹腔镜子宫切除术后疼痛。比较不同浓度和副作用后显示，口服150 mg普瑞巴林是腹腔镜子宫切除术后减轻术后疼痛的一种安全、有效的方法。