Sneddon’s 综合征1例并文献复习

王美妍， 李进伟， 张诗煜， 薛维爽， 田 力， 滕伟禹

Sneddon’s 综合征(Sneddon syndrome，SS)，由英国皮肤病学家Sneddon在1965年首次描述。是一种罕见的皮肤神经综合征，皮肤表现常在缺血性脑卒中数年前出现，经常被误诊为特发性网状青斑或系统性血管炎等疾病。据估计，SS在一般人口中的发病率为每年百万分之4，常见于20～40岁的中青年女性[1]。国内由许晶等于1998年首次报道[2]。此后20 y中，国内仅有5例报道。现将我院收治的1例 SS报道如下。

1 临床资料

患者，女性，34岁，以“右下肢无力8 d，言语不清7 d”为主诉于2017年8月26日收入我院。8 d前患者无明显诱因突然出现右下肢活动不灵，走路费力。7 d前患者出现言语含糊不清。于我院行头部CT检查，提示左侧基底节区腔隙性脑梗死。行头部MRI检查提示左侧大脑脚近期梗死。病程中无饮水呛咳、吞咽困难，无意识障碍、抽搐及发热。既往史：30 y前出现躯干和四肢弥漫网状青斑，反复双下肢皮肤破溃化脓，寒冷、情绪激动时可加重(见图1)。曾接受激素冲击治疗，效果不佳。20 y前双眼前后出现视网膜中央动脉栓塞，目前左眼仅残留光感，右眼只能看见物体轮廓。否认高血压、冠心病、糖尿病史。婚育史：已婚，孕0产0。入院时查体：血压：113/84 mmHg，心率：88 次/min，心律齐，未闻及杂音。视诊可见面部、躯干及四肢弥漫性网状青斑，四肢末梢皮肤发绀，双小腿胫前皮肤破损伴色沉，伴有皮肤萎缩。神志清楚，言语含糊不清。双侧瞳孔等大正圆为3 mm，左侧光反应迟钝，右侧灵敏。双眼视力减退。眼球各方向运动充分，无眼球震颤。双侧额纹及鼻唇沟对称，伸舌居中。颈软无抵抗。肌张力正常。左侧肢体肌力V级，右侧肢体肌力III级。肱二头肌反射(L：，R：)，肱三头肌反射(L：，R：)，膝反射(L：，R：)，踝反射(L：，R：)。病理征右侧(+)。余共济、感觉未见异常。入院后完善相关检查：血常规、肝肾功、血脂未见异常。抗磷脂抗体：(-)。其余风湿各项、免疫球蛋白、补体、溶血项、尿系列、肿瘤、贫血、同型半胱氨酸、甲状腺功能、甲状腺自身抗体等生化检查未见异常。心电图提示窦性心律，正常范围内心电图。心超声未见异常。影像学检查：头部CT平扫：左侧基底节区可见小斑片状低密度灶，小脑、脑干未见异常密度改变。脑室大小、脑沟、脑裂、脑池宽度未见明显扩大和缩小。检查结论：左侧基底节区腔梗灶(见图2)。头部MRI：左侧大脑脚可见小斑点状DWI高信号，ADC呈相应低信号改变。结论：左侧大脑脚近期梗死(见图3)。头颈部动脉CTA：未见异常(见图4)。眼底检查：双侧视神经萎缩(见图5)。皮肤活检：下肢皮肤结节处取活检，见皮下组织坏死及纤维化，淋巴细胞浸润。给予患者抗血小板治疗，在院期间患者病情逐渐好转，33 d右下肢肌力恢复至IV级，于2017年8月26日出院，继续抗血小板治疗。电话随访，0.5 y后右下肢无力、言语不清等症状恢复。

图1 可见弥漫分布网状青斑

图2 左侧基底节区可见小斑片状低密度灶，提示患者既往有腔隙性脑梗死

图3 左侧大脑脚可见小斑点状弥散受限高信号，ADC呈相应低信号改变

图4 头颈联合CTA未见异常

图5 双侧视神经萎缩

2 讨 论

1965年英国皮肤病学家Sneddon首次描述6例严重而广泛的皮肤网状青斑患者，其在疾病自然进程中多发急性缺血性脑卒中，并命名为Sneddon’s综合征。皮肤网状青斑(Livedo racemosa，LR)常为首发表现，患者常在数年后因出现急性脑卒中而引起重视，期间常伴有脑内多发小缺血灶。我们报道的患者为青年女性，因急性脑梗死入我科住院治疗，30 y前出现躯干和四肢LR，头部CT检查见左侧基底节区腔隙性梗死灶，MRI检查见左侧大脑脚新发梗死灶。

LR表现为非渗出性持续存在的不规则、花环样淡红色或青紫色网状花纹。常于寒冷、情绪紧张、妊娠、口服避孕药物时诱发或加重，于温暖环境、卧位、避孕药减量时可减轻，按压可不褪色。分布于四肢(100%)、躯干(84%～89%)、臀部(68%～74%)、脸(15%～16%)、手或脚(53%～59%)[3]。除了LR，部分患者在手足可出现雷诺现象，偶见多发血管瘤，表现为皮肤弥漫性紫色斑块。在LR的基础上，一次缺血性卒中史即为SS的可疑标志[4]。缺血性卒中一般呈良性过程，仅遗留轻微神经功能缺损。常见临床表现有轻偏瘫、感觉障碍、失语、共济失调、视野缺损等，常由于大脑中动脉、大脑后动脉灌注区缺血引起[5]。77%的SS患者会出现认知障碍，这也是青年人痴呆的原因之一。认知障碍主要表现为集中力、注意力下降，出现视幻觉和定向力障碍。脑血管造影常显示大脑中动脉，其次为大脑后动脉远端狭窄，管腔不规则及闭塞，导致缺血区分布于顶枕区[6]。这些患者随着多年的多发性脑梗死的累积效应而发展为认知功能障碍，继而发生痴呆。Marianetti等报道了1例空间障碍为首发症状的SS，仅有SPECT提示双侧顶叶灌注不足。头部CT、MRI未见异常。所以，SS应被纳入神经心理学的鉴别诊断中[6]。SS可伴有精神症状，如抑郁等。头痛为最常见的非特异性神经系统症状，50%表现为偏头痛[4]。其他非特异性神经症状包括舞蹈病、癫痫发作、脊髓病、眩晕、急性脑病，核间眼肌麻痹等[7]。自发性脑出血和蛛网膜下腔出血比较少见。可能继发于脑血管扩张或经硬脊膜吻合，少数可能由抗凝或抗血小板治疗诱发所致。Fierini等[8]报道了1例SS合并烟雾病，尚不清楚SS和烟雾病在病因上是否确实存在关联，推测可能与血液高凝状态下反复发生血栓事件相关，引起血管内膜纤维化和异常扩张。本次报道病例青斑位于四肢、臀部、腹部及背部。于寒冷及情绪激动时加重，温暖环境下好转。双手有雷诺现象。在网状青斑30 y后突然出现言语不清、右下肢无力，查体言语含糊不清，右下肢轻瘫。完善头部CT及MRI，诊断为左侧大脑脚急性脑梗死。

SS常伴有多脏器的损害，15%～65%SS患者会出现高血压。二尖瓣增厚和冠状血管病变是SS主要的心脏病变，除了冠状动脉造影，心脏核磁共振(CMR)为排除SS心肌损伤也起到重要作用[9]。肾功能缓慢恶化，Zelger等[10]在21例长期随访的SS患者中观察到65%的患者存在肌酐清除率缓慢下降。眼科并发症有视网膜中心动脉栓塞，视网膜中心静脉栓塞等。视网膜中央动脉闭塞伴皮肤网状青斑，排除颈内动脉栓子脱落、高血压、糖尿病、肾脏疾病、缺血性心脏病、脑血管意外、吸烟，可视为SS变异形式[11]。本次报道病例20 y前双眼先后出现视网膜中央动脉栓塞(CRAO)，发生于脑卒中之前。以眼部症状为首发表现，为本病例的一大特征，实属罕见。查阅国外文献中仅有1例报道[11]。患者目前左眼仅残留光感，右眼只能看见物体轮廓。眼底检查见双侧视神经萎缩。本例患者为年轻女性，无任何已知CRAO的危险因素，如糖尿病、高血压、肾脏疾病、缺血性心脏病、脑血管意外以及吸烟等。根据人口统计研究发现，CRAO更常发生在老年人群中，平均年龄61.9岁，在年轻患者中比较少见。75%的视网膜动脉阻塞病例在40岁以上提示起源于颈动脉的栓子，而在年轻患者中，绝大多数是由于合并全身系统疾病[11]。本例患者颈动脉未见异常。因此推断SS与CRAO的发生机制有关。

SS明确的发病机制尚不清楚，40%～50%的SS患者循环检测到抗磷脂抗体(aPL)阳性，提示SS可能是原发性抗磷脂抗体综合征谱系疾病的一部分。抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APLS)，主要表现为反复血栓形成，自发性流产，血小板减少。APLS因可诱导高凝状态，为血栓形成前疾病，推测APLS可能在SS的发生发展中起到一定作用。然而，相当一部分患者aPL呈阴性，表明SS可能为一种独立的疾病实体而存在。另外SS的发病可能与血管性血友病因子和凝血因子VII水平增高引起的血小板异常活化、S蛋白水平下降和活化蛋白C抵抗有关[4]，以上变化能引起动脉狭窄、闭塞，从而导致慢性缺氧和血管再生。新生血管易破裂，易形成动脉瘤。皮肤活检表明，内皮细胞增生，平滑肌细胞向内皮下迁移，引起血管收缩和纤维化，从而导致管腔狭窄闭塞引起缺氧，皮肤表现出网状青斑[4]。

SS目前尚无明确的诊断标准，一般是在临床表现基础之上，辅以实验室、组织学和影像学表现综合评估。实验室检查主要用于排除与SS表现相似的其他疾病。任何疑似SS的患者都应该筛查狼疮抗凝物，免疫球蛋白IgG、IgM、抗心磷脂抗体、抗核抗体、冷球蛋白、循环免疫复合物、蛋白C等。典型的皮肤活检为非炎症性血栓形成，但SS的皮肤活检多为正常[2]。部分已报道的SS病例中缺乏皮肤病理或病理为阴性[12，13]。头部MRI典型特征为脑内多发小缺血灶和侧脑室旁深部白质信号改变。SPECT检测灌注敏感性高，在疾病的早期阶段，它可以在CT/MRI或血管造影之前检测出缺血性等改变，早期发现并给予相应治疗有助于改善预后[6]。Stockhammer等曾对17例SS患者的临床症状、体征、MRI表现及皮肤病理进行评估，建议SS的诊断标准为典型的皮肤病理，局灶性神经功能缺损；支持标准为缺血性脑卒中病史，MRI T2加权上小的高信号[14]。本例患者青年女性，右下肢活动不灵伴言语不清，既往周身网状青斑。MRI可见左侧大脑脚新发梗死灶。皮肤活检结果：皮下组织坏死及纤维化，淋巴细胞浸润。未见特征性血管内血栓形成(考虑可能与取材部位有关，应尽量靠近皮肤结节处取材)。

有些疾病也可以表现为网状青斑，如系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、原发性抗磷脂抗体综合征、Divry-van Boget综合征、青斑性血管炎等。另外脱髓鞘病、中枢神经感染疾病、CADASIL等疾病也可表现为神经系统缺血性症状，必须通过适当的临床、实验室检查、影像学及基因诊断鉴别和排除。

治疗方面，由于SS属于罕见病，报道例数偏少，目前尚无对照研究，也无系统的治疗方案。常规给予长期抗血小板和抗凝。在一项回顾性研究中发现[5]，对于抗磷脂抗体阳性的患者抗凝治疗(INR≥3)比抗血小板更有效，每年随访的脑血管事件发生率，抗血小板治疗为0.5，抗凝治疗为0.06；抗磷脂抗体阴性的SS 首选抗血小板治疗。也有观察发现[15]，SS患者合并急性缺血性卒中溶栓治疗安全有效；戒烟和减少口服雌激素避孕药可以预防或减轻神经系统症状的严重程度。Collantes-Rodriguez等报道了1例用前列地尔成功治疗SS皮肤症状，立即缓解皮肤疼痛，完全治愈和预防皮肤溃疡的案例[16]。糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤的治疗效果不一[17]。本次报道病例，化验抗磷脂抗体呈阴性，给予其抗血小板药物、前列地尔及钙离子拮抗剂治疗，出院时肢体无力、言语含糊、皮肤症状均有所好转，出院后0.5 y电话随访得知以上症状基本缓解。综上所述临床上对于皮肤弥漫分布的网状青斑，伴有缺血性脑血管病、认知障碍或其他非特异性神经系统症状的患者，应注意SS的可能。及时行皮肤活检，头部MRI检查，有助于SS的诊断和鉴别诊断。因此需要临床医生提高对此病的认识，早期发现和治疗，对疾病的预后有重要意义。