坐在“宝库”上的中国临床医学研究如何“脱贫”？

黄祺

瑞金医院肾脏内科陈楠教授。

海外药企常常要问的一句话是：来自中国的临床试验数据，是不是可靠？

药械研发，可以说是最具“现代性”的产业，因为产品直接关系人的生命安危，每一個环节都需要严谨的论证、精密的测算、紧密的合作。新药械的临床试验，是药械研发众多环节中资金投入多、周期长、牵涉面最广、最为复杂的部分。长久以来，由于中国临床医学研究能力比较落后，药械的临床试验水平也常常受到质疑。

中国有一千多家三甲医院，医院里有海量的患者和他们留下的数据、资料，坐拥如此多的临床研究“宝藏”，却少有高价值的临床研究成果，是中国临床医学的尴尬现实。最新的权威统计数据显示，全球登记的31万个临床研究项目中，美国占将近40%，中国大陆地区占4.79%，临床研究项目数与中国患者人数和人口基数非常不相称。

不过近几年，中国临床医学研究正在努力“脱贫”，多个科研突破在世界舞台上崭露头角。

2019年7月17日至25日，上海交大医学院捷报频传：短短一周间，附属瑞金医院肾脏内科陈楠教授团队和附属仁济医院风湿科叶霜团队，共3项原创性研究成果相继发表于国际上临床医学的顶级期刊——《新英格兰医学杂志》。《新英格兰医学杂志》副主编肖瑞平教授评价道，这些研究创造了多个首次：首次背靠背发表中国团队的临床试验，首个中国率先批准的国际原创新药，首个低氧通路新药;新英格兰杂志首篇中国大陆完成、以第一和通讯作者发表的3期临床试验。

上海交大医学院近几年在国内临床医学研究领域的各种排名中蝉联第一，交大医学院副院长吴正一表示，在过去十年时间里，交大医学院不断夯实临床研究能力建设，创新机制鼓励临床医生和科研人员投入临床研究，如今开始见到成果。“如果没有规范的临床研究，生物医药难以成为产业。中国创新医药进入爆发期，更需要国内临床研究水平快速提升。”

论文大国的尴尬

“我们中国医生每天看大量病人，包括罕见病、少见病，西方医生都没有我们看得多，但我们就是没有自己研发的新药。这是为什么？因为我们这么多年没有珍惜这些资源。如果中国临床研究没有一支好的队伍，中国要在新药研发上突破是不可能的。”刚刚发表了重磅论文的陈楠教授，在采访中谈起了她对中国临床医学研究水平的忧思。

瑞金医院国家药物临床试验机构是全国最早一批成立的药物临床试验机构。

中国大城市的三甲医院里，医生必须在有限的时间里处理大量的病人，这样的工作状态让很多医生感到难以抽出时间静下心来总结经验、发现问题，投入临床研究。但这样的工作状态也带来另一个结果：中国大医院的临床医生，手上有大量的临床资源可以用来做研究。

这些年，在考核机制的驱动下，临床医生发表的科研论文数量的确有了显著的增加。

2017年，中国发表SCI论文36.1万篇，连续第九年排世界第2位，占世界总量的18.6%。美国排名第一位，论文数量为52.4万篇，占世界份额的27.0%。中国发表的所有SCI论文中，临床医学论文所占比超过四分之一。

不过，数量大和质量高还是两回事。上海交大医学院副校长江帆教授介绍，全球最大的临床研究注册网站ClinicalTrials显示，美国登记的临床研究项目数量遥遥领先，有超过十万个，中国大陆只有一万多个，中国台湾和中国香港的临床研究注册数，也分别有6219和1983个。

从登记数量可以看出，中国大陆地区临床研究项目数量不多。如果再看反映临床研究质量的数据，中国大陆地区的成绩单则更加尴尬。

江帆教授说，《新英格兰医学杂志》是医学界关注最高的杂志。根据《新英格兰医学杂志》统计的数据，2003年-2015年来自中国大陆地区的临床研究的论文，很多论文是关于流感、感染、SARS、猪流感、禽流感等内容。“这些疾病有区域特异性的，正好在中国暴发，别的地方没有。”如果看站在同一起跑线上的研究，12年间中国大陆地区的研究非常少。

江帆教授还展示了另一组统计数据，2002年-2011年发表在《新英格兰医学杂志》的临床研究论文数量，中国合计38篇，其中中国台湾和中国香港占一半以上。“我们大陆地区临床医学研究论文数量不多，质量差距大，这是我们面临的一个非常大的挑战。”

“正是因为我们缺乏高质量的临床研究，所以我们的临床指南的推出非常困难。我们没有高质量的临床试验基础，很难推出有中国数据的临床指南。指南没有，临床研究数量不足，进一步导致了我们转化能力不足。我们没有好的研究证据，怎么能把研究成果转化成产品？中国诊疗技术的规范、临床循证评价和临床应用产出都比较落后，我们缺乏中国方案和中国证据，缺少来自中国的高质量的药物和器械，除了前期研发能力不足外，也和我们的临床医学研究水平低有关系。”江帆教授说。

改变已经开始

7月25日，上海交大医学院附属瑞金医院肾脏内科陈楠教授领导的2项研究结果，同时在全球最具影响力的权威医学杂志之一——《新英格兰医学杂志》上背靠背发表。

这两项研究，是关于最新的肾性贫血治疗药物罗沙司他治疗慢性肾脏病（CKD）患者肾性贫血的研究。基于此研究的结果，罗沙司他作为国家1.1类新药也已通过中国国家药品监督管理局（NMPA）优先评审批程序，超越美国、日本及欧洲，率先在中国获批上市，用于透析患者肾性贫血治疗，该药的上市对我国及全球肾性贫血患者治疗影响深远。

目前治疗肾性贫血的主要药物是红细胞生成刺激剂，但该类药无法改善铁的吸收和利用，在全身炎症状态下治疗反应较差，且需静脉或者皮下给药，患者的依从性欠缺，部分患者可引起高血压。

陈楠教授团队牵头，历经8年，终于完成了多中心、大规模的全国临床研究。她介绍说，这两项随机III期临床研究结果证实，全球首个HIF-PHI——罗沙司他，可以有效提高透析患者和CKD患者血红蛋白水平，改善铁代谢，降低铁调素。特别是罗沙司他可维持内源性促红细胞生成素水平处于或接近正常生理范圍，从而增加红细胞数量，提高血红蛋白水平，并且该效应不受炎症状态影响。此外，罗沙司他为口服药，患者服用方便，依从性好，该药具有全新机制，为肾性贫血治疗里程碑式的新型药物。

几天前的7月19日，上海交大医学院附属仁济医院风湿科叶霜团队，在《新英格兰医学》在线发表了研究成果（短文Correspondence）：“托法替布可显著改善MDA5阳性的早期阶段的无肌病型皮肌炎-间质性肺病（ADM-ILD）患者的生存”，为这一临床危重疾病提供了新的治疗方案，引起业界广泛关注。

据仁济医院风湿科常务副主任吕良敬教授介绍，ADM是一种罕见（发病率估计低于10/10万具体不详）但病死率极高的自身免疫病，好发于东亚人群，患者发病后6个月死亡率可高达50%，往往死于快速进展间质性肺病以及呼吸衰竭。目前国际上对ADM尚无公认的特效的治疗手段，常规的免疫治疗效果不佳，临床迫切需要探索新的治疗手段以寻求突破。

托法替布是一种临床上批准用于类风湿关节炎治疗的药物，叶霜团队的研究，创新性将托法替布用于ADM相关肺间质病变的治疗，18例患者在托法替布治疗后6个月全部存活，托法替布可显著控制早期ADM间质性肺炎的进展，并有效延长患者的生存期，具有良好的治疗前景和安全性。这一成果具有重要的开创性意义，为后续的大规模临床研究奠定了良好基础。

接连发表的重磅临床医学研究成果，让国内临床医学研究领域的从业者倍感振奋。

除了最近发表的三篇重要科研成果，近几年，上海交大医学院系统已经有一些临床医学研究得到了转化。

上海交大医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤团队，利用CAR-T治疗技术攻克白血病，目前上海儿童医学中心CAR-T治疗临床研究的数量和整体生存率已经与国际上最顶级的研究机构相差无几。而且这一研究成果已经以1亿元人民币的估价与上药集团创建合资公司进行系列新药的研发。

上海交大医学院附属第九人民医院李青峰教授团队的科研成果，2018年以1.2亿元独家转让价格，创下交大医学院迄今为止临床科技成果转化金额的最大单纪录，相关技术将应用于皮肤再生、愈合、移植等领域，具有巨大的临床应用价值和效益。李青峰教授说，团队在未来两三年还有三个科研项目将获得成果，一个是一种国家一类新药，在美国已经进入临床二期试验;第二个是干细胞治疗技术上的突破;第三个是手术中需要的数字化透视设备。“我们现在做手术时，要把病人皮肤切开才能看清内部。正在研究的透视系统，手术前就能看到皮肤内部，在它的帮助下手术会变得又快、又准、又稳。”

让临床研究者不再寂寞

上海交大医学院院长陈国强院士表示，经过近几年多项措施的激励和支持，交大医学院附属医院系统在临床研究上开始产出果实，做高水平的临床医学研究，是一家高水平医学院校应该担当的责任。

2016年10月，陈国强院士在医学院组织系统内医务人员临床研究专题培训上，做了2个小时的即兴发言，这一次恳谈中，他将自己的忧虑坦陈在同事们面前。他说，有一件事情对他刺激很大。“几年前我访问德国的一所大学附属医院，他们的墙壁上挂了很多论文，仅我去的那年就在《新英格兰》《柳叶刀》发了 7 篇论文。我进一步了解到，他们只有 400 多张病床。这段经历对我刺激很大，一个 400 多个病床的医院，一年能有那么多高水平论文，而号称全国临床医学第一、有 17000 多张病床的上海交大医学院附属医院，一年鲜有这种高水平论文。这与我们的使命和地位是不相称的。”

这段经历对我刺激很大，一个 400 多个病床的医院，一年能有那么多高水平论文，而号称全国临床医学第一、有 17000 多张病床的上海交大医学院附属医院，一年鲜有这种高水平论文。这与我们的使命和地位是不相称的。

为了改变过往的局面，上海交大医学院给自己提出了要求——大规模鼓励医务人员利用临床资源开展规范的临床研究，成就一批疾病诊断和治疗标准，真正惠及患者，并为国家创新药物和生物医药产业“爆发期”的来临夯实基础，搭建高效高质量的研究平台。

仁济医院风湿科叶霜教授。

为了实现目标，上海交大医学院在人才、平台和项目三个方面制定了新政，投入了更多的资源。而这一系列的制度创新，很快反映在医务人员从事临床科研的氛围上。

“在医学院的体系里，大咖级的专家做多中心的大规模的研究，像瑞金最近几年开展了一批国际合作的多中心临床研究;年轻医生有自发组织的、科研人员自己发起的临床研究，可能规模很小，但针对一个很小的点做研究。” 江帆教授说。

瑞金医院国家药物临床试验机构作为全国最早一批成立的药物临床试验机构，积极响应国家政策，优化管理流程，加快新药从研发进入到临床试验的速度，临床研究呈现出欣欣向荣的景象。近年来，共承接各类药物和器械临床试验876项，其中作为国内组长单位129项，国际组长单位14项， 1.1类新药项目23项，部分临床研究成果在国际顶级医疗期刊例如新英格兰杂志、柳叶刀杂志和JAMA杂志上发表。

瑞金医院院长瞿介明介绍说，为了鼓励有价值的临床研究，2018年，瑞金医院专门拨款2000万元，首次在医院范围内择优资助10项具有创新性和临床应用价值的、设计良好的、多中心临床研究项目，涵盖糖尿病、血液、心脑血管、感染、麻醉、危重症等各领域，旨在通过3-5年的支持，能获得真正改变临床诊疗指南的、有科学价值的临床研究成果。

为了进一步提升临床研究质量，为临床科室提供生物统计、数据管理等技术支撑，瑞金医院成立临床研究中心，为各临床研究提供临床研究方案设计、研究注册、电子数据采集系统建立（DM）、样本量计算、随机数字表生成、统计分析、研究注册等技术支持。

把过去清贫、寂寞的临床科研工作，变成“明星”辈出的高光“C位”——中国临床医学研究正在转变。