贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性直肠癌的临床疗效及不良反应

王秀清，詹志翔，廖凌峰

信阳市中心医院肿瘤内科，河南信阳464000

研究报道，近年来直肠癌的发病率呈上升趋势，在合并相关家族性高危因素的群体中，直肠癌的发病率可进一步升高[1-2]。静脉化疗在改善转移性直肠癌患者的生存质量、延长患者的总生存时间方面发挥重要作用。伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案能够促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞纺锤体形成，改善患者的高肿瘤负荷状态。但长期的临床随访观察发现，单纯采用FOLFIRI方案化疗后，转移性直肠癌患者的无瘤生存时间仍较短，疾病缓解率仍较低[3]。贝伐珠单抗能够通过促进血管内皮细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管形成，进而促进肿瘤细胞坏死和凋亡。本研究探讨了贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性直肠癌的临床疗效及不良反应，旨在为转移性直肠癌治疗方案的制订提供依据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2014年3月至2018年6月于信阳市中心医院拟实施化疗的94例转移性直肠癌患者。纳入标准：①直肠癌的诊断参考《直肠癌规范化诊疗指南（试行）》[4]中的相关标准；②年龄≤79岁；③经影像学和病理学检查确诊为直肠癌，且发生远处转移；④预计生存时间＞3个月。排除标准：①合并严重的心脑血管疾病；②合并精神疾病、认知功能障碍；③合并内分泌系统疾病；④长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素；⑤中途退出研究。依据随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组47例。观察组中，男25例，女22例；年龄52～77岁，平均（63.0±6.3）岁；1处远处转移33例，2处及以上远处转移14例；肝转移26例，肺转移12例，盆腔转移14例，其他部位转移9例；病理类型：腺癌42例，黏液腺癌5例。对照组中，男27例，女20例；年龄49～78岁，平均（64.1±7.0）岁；1处远处转移36例，2处及以上远处转移11例；肝转移24例，肺转移14例，盆腔转移13例，其他部位转移7例；病理类型：腺癌40例，黏液腺癌7例。两组患者的性别、年龄、远处转移分布情况、病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审批通过，所有患者及家属均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者采用FOLFIRI方案化疗：伊立替康180 mg/m2，静脉滴注90 min，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉注射，第1天。14天为1个周期，连续化疗4个周期。观察组患者在对照组的基础上联合使用贝伐珠单抗，1 mg/kg贝伐珠单抗加入100 ml 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，每次30～60 min，每2周1次，连续使用4个周期。

1.3 检测方法及观察指标

采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）检测治疗前后两组患者的血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平。比较两组患者的临床疗效及不良反应发生情况。疗效评估参考实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[5]，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%根据通用不良事件术语标准（common terminology criteria adverse event，CTCAE）[6]对不良反应进行分级：0级，无不良反应；1级，轻度不良反应；2级，中度不良反应；3级，重度不良反应；4级，非常严重的不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的总有效率为53.19%（25/47），高于对照组的31.91%（15/47），差异有统计学意义（χ2=4.352，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效

2.2 血清学指标的比较

治疗前，观察组和对照组患者的血清VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的血清 VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清学指标的比较（± s）

表2 治疗前后两组患者血清学指标的比较（± s）

注：*与对照组比较，P＜0.01

指标VEGF（pg/ml）COX-2（ng/L）MMP2（mg/L）MMP9（mg/L）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=47）433.8±54.1 309.2±30.6*726.7±133.0 352.8±94.3*274.6±43.0 203.8±24.6*308.1±47.3 198.2±28.6*对照组（n=47）426.4±58.3 340.1±41.3 711.8±152.7 428.5±110.2 267.2±49.5 228.1±31.7 302.6±50.8 242.7±34.1

2.3 不良反应的比较

治疗过程中，观察组和对照组患者骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、周围神经炎、肝功能不全、肾功能不全的发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者治疗过程中的不良反应发生情况[ n（%）*]

3 讨论

长期的高蛋白饮食、吸烟或家族性肠道息肉均能够促进直肠癌的发生，其中转移性直肠癌的发病率逐年上升。长期的临床观察发现，转移性直肠癌患者的中位生存时间不足28个月，治疗后3年和5年内的病死率仍较高[7-8]。静脉化疗可在改善转移性直肠癌患者高肿瘤负荷方面发挥作用，可通过降低肿瘤病灶扩散及转移的风险，提高直肠癌患者的治疗效果。有研究发现，单纯采用FOLFIRI方案化疗后，转移性直肠癌患者的部分缓解率和完全缓解率仍较低，患者的5年生存率并无明显改善[9]。本研究通过分析贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性直肠癌的临床效果，旨在为临床中转移性直肠癌治疗方案的制订提供一定的参考依据。

贝伐珠单抗是血管内皮细胞受体拮抗剂，能够促进肿瘤新生血管的萎缩和闭合，进而促进肿瘤细胞的凋亡和坏死。贝伐珠单抗还能够影响肿瘤细胞核DNA的扩增速度，降低肿瘤细胞纺锤体的分裂速度，拮抗肿瘤细胞的复制和扩散[10]。焦婉等[11]探讨了贝伐珠单抗辅助不同化疗方案治疗直肠癌的临床效果，结果发现，贝伐珠单抗联合化疗可明显延长直肠癌患者的总体生存时间，表明贝伐珠单抗能够改善直肠癌患者的化疗效果。

本研究结果显示，采用贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗的转移性直肠癌患者（观察组）的总有效率高于采用单纯FOLFIRI方案治疗的患者（对照组），差异有统计学意义（P＜0.05）。提示贝伐珠单抗能够进一步提高直肠癌的近期化疗效果，这主要是由于贝伐珠单抗能够阻断VEGF与血管内皮细胞受体结合，降低肿瘤血管内皮细胞的损伤修复能力，促进肿瘤血管的萎缩。张秦等[12]研究发现，贝伐珠单抗联合奥沙利铂＋5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙（FOLFOX4）组患者的客观有效率和疾病控制率均高于FOLFOX4组，差异均有统计学意义（P＜0.05），与本研究结果一致。VEGF、COX-2、MMP2、MMP9是直肠癌的非特异性肿瘤标志物，其表达水平升高与肿瘤细胞的扩散转移或肿瘤复发密切相关。本研究结果显示，治疗前，观察组和对照组患者的血清VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的血清 VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示贝伐珠单抗能够降低相关肿瘤标志物的表达水平，分析其可能的原因[13-15]：①贝伐珠单抗能够延长肿瘤细胞的缺血时间，增加对肿瘤细胞膜及细胞器结构的破坏程度，减少肿瘤标志物的释放；②贝伐珠单抗能够提高肿瘤细胞的氧化应激性损伤程度，降低肿瘤细胞的核DNA分裂速度，减少肿瘤细胞增殖过程中肿瘤标志物的释放。本研究结果还显示，治疗过程中，观察组和对照组患者骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、周围神经炎、肝功能不全、肾功能不全的发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗具有一定的安全性。

综上所述，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案可以改善转移性直肠癌患者的临床疗效，降低肿瘤标志物水平，且安全可靠。