水蛭及其制剂在心脑血管疾病中的应用

黄秋阳， 冷 静， 甘奇超， 邹大威， 史景彦， 高 倩， 孙晓峰， 石林春，马 莉*

（1. 首都医科大学中医药学院， 北京100069； 2. 重庆市中医院， 重庆400021； 3. 重庆多普泰制药股份有限公司， 重庆400800； 4. 中国中医科学院中医药信息研究所， 北京100700； 5. 中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所， 国家中医药管理局中药资源保护重点研究室， 北京100193）

虫类药性喜攻逐走窜, 通经达络, 搜剔疏利, 无处不至, 以治疗诸多疑难杂症、 沉疴痼疾而著称[1]。 水蛭是经典的破血逐瘀类虫类药, 其味咸、 苦, 性平, 有小毒, 归肝经, 功效破血通经、 逐瘀消癥, 临床上用于血瘀经闭、癥瘕痞块、 中风偏瘫、 跌扑损伤等症。 张锡纯曾谓“水蛭破瘀血而不伤新血, 纯系水之精华生成, 于气分丝毫无损,而瘀血默消于无形, 真良药也”, 临床上常将其与其他中药组方配伍应用, 疗效确切。

古今医案云平台涵盖30 余万例, 集合多种大数据分析方法。 本文结合该平台大数据检索及目前临床常用含水蛭制剂的应用概况, 总结水蛭古今用法共性, 探讨其临床应用的规律, 并概述了在心脑血管领域方面的临床应用概况, 为该虫类药的进一步开发利用提供参考。

1 古今医案

以“水蛭” “蛭” “蚂蟥” “马蛭” “马鳖” “肉钻子”为关键词, 在古今医案云平台（原中医医案知识服务与共享系统） 中进行高级检索, 除去误案库, 将古代医案库、现代医案库、 共享医案库、 名医医案库中检索到3 033 条相关医案全部加入分析池分析, 结果见表1, 可知水蛭临床应用以中风、 胸痹、 胸痹心痛等心脑血管疾病最广泛。然后, 进行云平台分析, 结果见表2, 可知活血、 化瘀、通络治法在医案应用比例中排名前三位, 比例分别为22.59%、 13.59%、 11.71%。

表1 古今医案中水蛭主治分布

表2 古今医案中水蛭功效分布

2 制剂分析

本文归纳了含水蛭制剂种类, 结果见表3, 可知其主要功效与医案分析一致, 同样以活血、 化瘀、 通络为主。再归纳了含水蛭制剂主治, 结果见表4, 可知其主要应用于治疗心脑血管疾病, 如冠心病、 心绞痛、 高血压、 急性心肌梗死、 脑梗死、 脑出血等。

3 临床应用

3.1 心血管疾病

3.1.1 冠心病心绞痛 冠心病心绞痛可分为稳定型、 不稳定型2 种, 是由于冠状动脉供血不足导致心肌暂时性缺血和缺氧所引起的临床症状, 约占心绞痛总数的90% 以上[6], 会出现呼吸困难、 胸部紧致感, 严重时胸部疼痛会放射背部[7-8]。 西医通常选择硝酸盐类、 β 受体阻滞剂、 钙通道阻滞剂、 他汀类、 血管紧张素转换酶抑制剂等药物治疗冠心病心绞痛[9-10], 但长期应用会发生不良反应、 耐药性、 介入治疗后再狭窄形成等[11]； 中医认为, 该疾病属于“胸痹” “心痛” 范畴[12], 中医药防治具有独特优势, 血栓心脉宁胶囊、 脉血康胶囊、 脑心通胶囊等作为临床常用中成药而被广泛应用。

表3 含水蛭制剂种类

表4 含水蛭制剂主治

血栓心脉宁胶囊是国家中药保护品种、 国家医保药物,能有效改善胸痹心痛患者中医临床症候, 司家亭[13]对35例冠心病心绞痛患者在常规西药治疗基础上加服该制剂,发现在缓解冠心病心绞痛发作、 改善自觉症状、 心电图方面优于单用常规西药。 脑心通胶囊是具有现代循证医学研究证据的脑心同治专利现代中成药, 在2017 年版中药大品种（全品类） 科技竞争力百强榜中排名第六, 水蛭与地龙、 全蝎共同作为臣药而发挥祛瘀通络的作用, 李林等[14]将100 例患者分为对照组（常规西药）、 治疗组（常规西药+脑心通胶囊） 各50 例, 8 周后发现2 组治疗前后心电图、 血液流变学指标均有改善, 以后者更优。 贵州信邦制药股份有限公司、 重庆多普泰制药股份有限公司生产的脉血康胶囊均为国家中药保护品种, 黄伟等[15]应用该制剂治疗72 例患者, 并与36 例常规西药治疗的患者作对照, 发现中药治疗后心绞痛改善总有效率为93.1%, 明显优于西药。 脉血康胶囊活性成分为水蛭素[16], 是特异性凝血酶抑制剂, 能有效地防止纤维蛋白和血细胞结合形成血凝块[17-18], 具有抗凝血、 抑制血小板聚集、 降低全血比黏度、 降血脂等药理作用[19-20]。

3.1.2 急性心肌梗死 急性心肌梗死是因持续而严重的心肌缺血所致部分急性心肌坏死, 可引起心脏功能障碍、 细胞死亡、 心室重塑等现象[21], 其西医治疗主要是改善心肌梗死患者预后、 控制心肌梗死后并发症发生、 介入治疗等[22-23]； 中医认为, 该疾病属于“真心痛” 范畴, 是胸痹、 心痛的最严重表现, 临床上以血瘀、 痰浊2 大类型最常见, 活血化瘀通络治法为较为有效[24], 疏血通注射液、通心络胶囊等作为临床常用的治疗急性心肌梗死现代中成药被广泛应用, 张军彩等[25]在常规治疗基础上加用疏血通注射液治疗58 例患者, 发现总有效率为86%, 明显优于单用常规治疗； 田昭涛等[26]将60 例急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗（PCI） 术后患者分为对照组、 观察组各30例, 观察组在对照组西药治疗的基础上加用通心络胶囊,发现它可改善患者心功能和心室重构, 减轻临床症状, 降低不良心脏事件发生率。

现代药理研究表明, 通心络胶囊具有稳定易损斑块、抑制心室重构、 抗缺血组织细胞凋亡等作用, 对于心肌梗死疗效确切[27]。 赵群辉等[28]将98 例患者随机分为治疗组50 例、 对照组48 例, 对照组采用常规抗凝、 抗血小板、扩冠等治疗, 治疗组在此基础上加用通心络胶囊, 发现治疗组随访1、 12 个月心血管事件发生情况明显少于对照组。

3.1.3 高血压 高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征, 为主要的心血管疾病风险因素[29-30], 西医常用血管紧张素转换酶抑制剂、 利尿剂等降压药物, 还有低钠、 高纤维饮食等非药物方式[31-32], 中医将高血压主要归属于“眩晕” “头痛” 等范畴[33], 通常采用活血通络等治疗原则[2], 脑心通胶囊、 通心络胶囊等作为临床常用治疗高血压的现代中成药被广泛应用。 颜文涛等[34]观察了步长脑心通胶囊治疗老年人原发性高血压的疗效, 将90 例患者随机分为收缩压组50 例、 舒张压组40 例, 而收缩压组又随机分为治疗组30 例、 对照组20 例, 舒张压组随机分为治疗组、 对照组各20 例, 2 对照组给予降压药维尔亚,2 治疗组在对照组基础上加用步长脑心通胶囊, 2 个月后发现, 2 个治疗组血压有显著差异（P＜0.05）, 治疗组与对照组之间亦然（P＜0.05）。

现代药理研究表明, 脑心通胶囊有改变血液流变学指标、 降脂、 抗炎、 抗血栓等作用[4], 魏君等[35]观察了通心络、 缬沙坦联合应用治疗高血压病的临床疗效, 将100 例患者随机分为治疗组、 对照组各50 例, 2 组均给予缬沙坦胶囊, 治疗组加服通心络胶囊, 发现治疗组总有效率为96%, 显著高于对照组的76% （P＜0.01）, 而且治疗组治疗后血液流变学异常得到显著改善, 而对照组治疗前后无变化。 饶惠平等[36]观察了通心络胶囊治疗高血压痰瘀交互、 脉络瘀阻或气虚血瘀络阻证的临床疗效, 以及对血液流变学的影响, 147 例患者随机分为治疗组74 例、 对照组73 例, 对照组给予常规降压、 降脂、 生活干预等治疗, 治疗组在对照组基础上加用通心络胶囊, 发现治疗组中医症状改善率明显优于对照组。

3.2 脑血管疾病

3.2.1 脑出血 脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血[37], 西医基本治疗原则为在发病后1 h 内减缓血流量、 清除血凝块、 减轻机械性和化学性脑损伤、 脱水降低颅内压、 调整血压、 促进功能恢复、 防治并发症等[38-39]； 中医认为, 脑出血病机为脏腑功能失调, 气血逆乱, 脉络破损, 血溢脑脉之外成瘀血而发病, 治疗原则以止血活血、 通经活络等为主, 脑心通胶囊、 疏血通注射液、脑血疏口服液等现代中成药常用于临床治疗脑出血。 齐晓飞等[40]将120 例患者随机分为治疗组、 对照组各60 例,其中治疗组在对照组基础上加用疏血通注射液4 mL/d 静滴, 连续15 d, 发现第7、 21 天治疗组血肿体积较对照组显著缩小（P＜0.05）, 而第21 天治疗组血肿周围低密度区较对照组显著缩小（P＜0.05）。 王连国等[41]将58 例患者随机分为实验组、 对照组各29 例, 对照组给予脱水剂、 神经功能保护、 康复训练等常规治疗, 实验组在对照组基础上加用步长脑心通胶囊, 发现实验组总有效率为86.2%,显著高于对照组的65.5% （P＜0.05）。 王海利等[42]将87例患者随机分为对照组42 例（奥拉西坦注射液）、 试验组45 例（奥拉西坦注射液+脑心通胶囊）, 发现试验组总有效率为77.78%, 显著高于对照组的52.38% （P＜0.05）。 陈尚军等[5]将67 例患者随机分为治疗组35 例、 对照组32例, 对照组采用常规治疗, 治疗组病情稳定3 d 后在对照组基础上加用脑血疏口服液, 发现治疗组总有效率为80.0%, 显著高于对照组的62.5% （P＜0.05）。 治疗组血肿吸收也较对照组更显著（P＜0.05）。

3.2.2 脑梗死 脑梗死是指各种原因引起的脑部血液供应障碍, 使局部脑组织发生不可逆性损害, 导致脑组织缺血、缺氧性坏死[43], 可通过病灶或脑部神经障碍的临床症状判断[44], 其治疗方式的选择基于发病后的时间、 临床亚型、严重程度[45], 西医主要采用阻断和终止脑梗死进展、 预防和治疗缺血性脑水肿、 应用脑保护剂、 加强护理、 治疗并发症、 早期和规范的康复治疗[46]、 介入治疗等方式[47]；中医认为, 脑梗死属于“中风病” 范畴, 又称缺血性中风[48], 常采用活血化瘀等疗法[49], 脑血康胶囊、 龙生蛭胶囊、 疏血通注射液等是目前临床常用的治疗脑梗死现代中成药。 阮海娃等[50]观察脑血康胶囊对急性脑梗死的临床治疗, 治疗组112 例患者给予脑血康胶囊1 个月, 对照组98 例患者给予复方丹参片治疗1 个月, 发现治疗组有效率为91.1%, 显著高于对照组的73.4% （P＜0.05）。

药理研究表明, 龙生蛭胶囊能改善微循环的血流速度,改善缺血情况, 还可使微血管扩张, 对脑梗死的疗效较好[51]。 林洪彬等[52]将80 例患者随机分为观察组43 例、 对照组37 例, 观察组采用西医常规治疗加龙生蛭胶囊, 对照组仅采用西医常规治疗, 发现观察组临床疗效、 神经功能缺损改善、 中医证候疗效显著优于对照组（P＜0.05）。 王强等[53]将60 例患者随机分成治疗组和对照组, 除常规基础治疗外, 治疗组给予疏血通, 对照组给予灯盏细辛, 发现治疗2 周后治疗组有效率为90.0%, 显著高于对照组的66.67% （P＜0.01）。 另有研究表明, 疏血通还具有抗凝血、 促纤溶、 抗血小板聚集、 细胞保护、 调节血脂等功能[54-55]。

4 结语

临床上常将水蛭与其他中药组方配伍应用, 如配伍行气破气药, 加强祛瘀消癥之效； 配伍清热凉血药, 治疗热灼营血致血瘀者； 配伍补虚药, 治疗瘀血兼正虚者； 配伍清热药, 治疗瘀血化热者, 在心脑血管等疾病的治疗中发挥着至关重要的作用。

4.1 活性成分对水蛭及其制剂临床疗效的影响 水蛭富含蛋白质、 多肽、 氨基酸类等生物信息大分子物质及其他小分子物质[56], 其中水蛭素为20 世纪50 年代Markwardt 从吸血水蛭唾液腺中成功分离出的酸性多肽, 能通过非共价键与凝血酶形成不可逆的复合物[57-58], 而中医临床大多以水蛭全体入药, 为蚂蟥 （宽体金线蛭） Whitmania pigra Whitman、 水蛭（日本医蛭） Hirudo nipponica Whitman 和柳叶蚂蟥（尖细金线蛭） Whitmania acranulata Whitman 的干燥全体[59], 一般认为吸血水蛭含有水蛭素, 而非吸血水蛭不含有。 水蛭及其制剂大多数以宽体金线蛭全体入药, 其真正发挥临床疗效是否为水蛭素目前尚无定论, 但可以肯定的是含水蛭制剂在心脑血管疾病中的应用范围广泛, 疗效确切, 表明水蛭物质基础可能是水蛭素以外的其他成分,或者是多成分综合作用的结果。

4.2 炮制工艺、 剂型、 给药途径对水蛭及其制剂临床疗效的影响 对传统医案及已上市中成药进行分析后可知, 水蛭传统炮制工艺涉及烫炒、 酒炙等, 临床用药包括汤剂、散剂、 片剂、 胶囊剂、 丸剂等, 水蛭在制剂中以提取物或原粉等多种形式存在, 除了口服给药, 也可注射给药[60],临床应用以口服为最主要给药途径, 药效明确, 表明其药效物质基础研究应与其临床给药途径和体内消化过程相结合。

现代营养学研究证实, 人体摄入的蛋白质经消化道中的酶水解后, 主要以寡肽（即二肽～十肽, 也称活性肽）的形式被吸收, 而以游离氨基酸形式吸收的比例很小, 这一发现对蛋白类药物研究开发具有重要意义[61-63]。 蛋白经过高温处理后, 隐藏在蛋白序列中的肽链得以释放, 口服后肽链暴露出更多的活性位点, 在体内与消化酶接触时可使肽链更易被酶解而生成相应的活性肽, 吸收入血后发挥药效, 并且已有研究表明不同加工贮存条件对活性肽的释放量有较大影响[64]。

众所周知, 动物药主要含蛋白及多肽类成分, 均具有热变性, 在高温条件下持续作用时易变性, 从而使其生物活性丧失, 某些理化性质和生物化学性质改变[65], 但水蛭在不同炮制工艺、 剂型、 给药途径下对心脑血管疾病的疗效仍然显著。 随着蛋白质工程、 生物工程技术的迅速发展,深入挖掘水蛭活血化瘀作用机制及其药效物质基础具有十分重要的意义。