注射用红花黄色素治疗骨科术后下肢深静脉血栓形成的Meta 分析

孟 凯， 辛 健， 王庆航

（山东中医药大学附属医院， 山东 济南250000）

深静脉血栓是由于深静脉内血液异常凝结而形成, 导致静脉管道阻塞, 从而静脉回流困难[1]。 最常见的为下肢深静脉血栓, 也是骨科手术中较严重的并发症, 表现为下肢水肿、 继发静脉曲张、 皮肤皮炎等。 如果血栓脱落, 栓子有可能随着血流造成肺动脉拴塞, 给患者带来极大的身体伤害和生命威胁[2]。

红花黄色素是从红花中提取的有效成分[3],其所含的活性物质羟基红花黄色素A 可改善血液循环, 增强纤溶酶活性, 引起血管扩张, 降低血管阻力, 抑制血小板聚集, 降低血栓形成[4]。 研究表明, 应用红花黄色素与低分子肝素可显著降低骨科术后下肢深静脉血栓形成发生率[5], 故本研究对注射用红花黄色素治疗骨科术后下肢深静脉血栓形成进行Meta 分析。

1 方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验。

1.1.2 研究对象 骨科手术后1 周内, 年龄＞18岁, 性别不限； 符合下肢深静脉血栓诊断标准, 并经CT 和（或） MRI 检查排除其他血栓栓塞； 无其他严重基础疾病。

1.1.3 干预措施 治疗组给予注射用红花黄色素,对照组给予低分子肝素或对症治疗。

1.1.4 结局指标 深静脉血栓发生率、 凝血酶原时间（PT）、 凝血酶时间（TT）、 凝血活酶时间（APTT）、 血小板计数（PLT） 等。

1.2 排除标准 非临床研究类； 重复发表； 无对照组； 以动物为研究对象。

1.3 文献检索 检索Pubmed、 Medline、 EMBase、万方、 维普、 中国期刊全文数据库, 期限为2007年7 月至2017 年7 月, 中文检索词为“红花黄色素” 和“下肢深静脉血栓”, 英文检索词为“saffloryellow” 和“deepvenousthrombosis”。 检索文献、筛选文献、 提取资料、 质量评价由2 名研究员按照纳入、 排除标准各自独立完成, 若有分歧则由第3名研究员决定。

1.4 文献筛选、 资料提取 剔除重复、 非全文、 不符合纳入标准的文献, 提取资料包括第一作者姓名、文献发表年份、 年龄、 性别、 手术类型、 治疗组和对照组样本量、 干预措施、 结局指标（如深静脉血栓发生率、 PT、 TT、 APTT、 PLT 计数、 FIB 等）。

1.5 质量评价 按照CochranePRISMA 建立文献质量评价量表, 主要有随机序列产生、 分配隐藏、对实施者和参与者实施盲法、 对结果测评者实施盲法、 不完整数据报告、 选择性报告数据、 其他来源的偏倚。

1.6 统计学分析 通过Revman5.3、 STATA12.0软件进行Meta 分析, 结局指标中PT 和APTT 均为连续性变量, 采用标准化均数差 （SMD） 及其95%CI 作为效应分析统计量； 深静脉血栓发生率属于计数资料, 采用相对危险度（RR） 及其95%CI 作为效应分析统计量； 异质性分析采用χ2检验, 并绘制Galbraith 图直观地观察异质性来源,异质性无统计学意义者P＞0.05, 若I2＜50%则采用固定效应模型, I2＞50%则采用随机效应模型进行Meta 分析, 并分析异质性来源。

2 结果

2.1 文献筛选 初步检索出相关文献25 篇, 排除不符合纳入标准者, 最终纳入5 篇[5-9], 444 例患者, 流程图见图1。

图1 文献检索与筛选流程Fig.1 Literature retrieval and screening process

2.2 纳入研究基本特征 见表1。

表1 纳入研究基本特征（Tab.1 Basic characteristics of included studies

表1 纳入研究基本特征（Tab.1 Basic characteristics of included studies

纳入研究 年龄/岁 [性别（男/女）]/例 手术类型 [样本量（治疗组/对照组）]/例治疗组干预措施对照组干预措施治疗时间/d 结局指标刘勇2015[5] （43.4±2.9） 43/41人工膝关节置换术10 例,人工髋关节置换术13 例,脊柱手术21 例,下肢骨折内固定术40 例42/42 红花黄色素100 mg 0.3 mL 12 深静脉血栓发生率、PT、TT、APTT、PLT低分子肝素钙刁丽2017[6] 治疗组（54±13）,对照组（52±17）治疗组31/29, 对照组35/25治疗组股骨干骨折28 例,胫腓骨骨折32 例；对照组股骨干骨折26 例,胫腓骨骨折34 例60/60红花黄色素氯化钠注射100 mL 4 100 AXaIU 14 深静脉血栓发生率、PT、APTT、FIB低分子肝素钙张国玲2016[7]治疗组55.20（34～70）,对照组56（40～72）张坚强2014[8]治疗组（70.80±3.41）,对照组（70.10±3.75）治疗组22/18, 对照组24/16治疗组全膝关节置换术19 例,全髋关节置换术13 例,髋部骨折手术8例；对照组全膝关节置换术21 例,全髋关节置换术10 例,髋部骨折手术9 例治疗组11/9, 对照组9/11治疗组股骨颈骨折12 例,股骨头无菌性缺血性坏死8 例；对照组股骨颈骨折13 例,股骨头无菌性缺血性坏死7 例40/40 红花黄色素150 mg低分子肝素钙0.3 mL 14 深静脉血栓发生率20/20 红花黄色素100 mg 0.3 mL 10 深静脉血栓发生率、PT、APTT、PLT低分子肝素钙韩进庭2013[9]治疗组（52.6±11.5）,对照组（51.8±10.8）治疗组37/23, 对照组38/22髋关节置换术120 例 60/60 红花黄色素150 mg 对症治疗 14深静脉血栓发生率、大腿根部下10 cm 平均周径、术区各时段疼痛评分

2.3 纳入研究质量评价 见表2。

表2 纳入研究质量评价Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta 分析

2.4.1 深静脉血栓发生率 所有文献均报道了深静脉血栓发生率, 固定效应模型Meta 分析发现与对照组比较, 治疗组其发生率显著降低, 差异具有统计 学 意 义 [RR = 0.295, 95% CI （0.161 ～0.541）, P＜0.001], 见图2。

图2 深静脉血栓发生率Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of deep venous thrombosis rates

2.4.2 PT 有3 篇文献报道了PT, 固定效应模型Meta 分析结果发现与对照组比较, 治疗组其显著升高, 差异具有统计学意义[SMD=0.953, 95%CI （0.687～1.219）, P＜0.001], 见图3。

图3 PT Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of PT

2.4.3 APTT 有3 篇文献报道了APTT, 随机效应模型Meta 分析发现与对照组比较, 治疗组其显著升高, 差异具有统计学意义 [SMD = 0.824,95%CI （0.558～1.089）, P＜0.001], 见图4。

图4 APTT Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of APTT

2.5 异质性分析 所有文献的随机对照试验均在中线附近, 表明异质性较小, Meta 分析可信度较高, 其中深静脉血栓发生率（I2=0, P=0.474）和PT （I2=0, P=0.437） 异质性较低, 而APTT较高（I2=84.9%, P＜0.001）, 故采用随机效应模型, 见图5。

2.6 偏倚分析 由于本研究只纳入5 篇文献, 故未达到绘制漏斗图要求, 但对其进行方法学质量分析后发现, 只有1 篇为低偏倚风险, 其余均为中偏倚风险, 加之符合纳入标准的数量较少, 故可能产生一定偏倚。

图5 纳入研究异质性分析Fig.5 Heterogeneity analysis of included studies

3 讨论

深静脉血栓是一种血液不正常、 在深部静脉中凝结的下肢静脉回流障碍性疾病, 常发生于骨科手术后, 导致血管内壁受损、 静脉血流缓慢、 血液高凝状态[10]； 术后制动状态也很容易造成血流缓慢而形成血栓, 此时大部分会扩散至整个肢体的深静脉主干, 若发现不及时会形成后遗症, 长期影响患者生活质量。 此外还有可能并发肺栓塞, 引发生命危险[11]。

深静脉血栓属于中医学“脉闭” 范畴, 其发病隐匿, 临床活动减少, 使下肢静脉血液痕滞不畅, 血流缓慢, 诊断困难, 故积极预防是关键。 人工髋关节置换术后气血虚弱, 继而形成血栓, 临床表现为下肢肿胀、 疼痛等症, 故活血化瘀是其基本治法。 红花黄色素是红花提取物, 其有效成分羟基红花黄色素A 最重要的作用是活血化瘀、 通脉止痛, 不仅可抗氧化、 抗血栓、 改善微循环, 还能起到预防深静脉血栓的作用[12], 张宏宇[13]等报道与空白对照组比较, 静脉注射红花黄色素（804 mg/kg） 后能明显延长血栓形成时间和凝血酶原时间, 减少血纤维蛋白原水平, 增加血凝块溶解率, 缩短体外血栓长度, 降低血栓质量。

前期检索数据库时发现, 已经有一些关于红花黄色素治疗急性脑梗和冠心病的Meta 分析[14-17],但目前尚未涉及红花黄色素治疗骨科术后深静脉血栓形成, 故纳入5 篇含444 例患者的相关临床研究。 结果发现, 注射用红花黄色素能有效降低深静脉血栓发生率, 改善凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间, 而且异质性、 偏倚分析结果也支持该结论, 表明该制剂不仅可改善血液流变学和血液高凝状态, 抑制血栓形成, 同时也能起到不增加出血倾向、 预防下肢深静脉血栓发生的作用。

另外, 这5 项研究均有明确的骨科手术史, 均对患者一般情况进行基线比较, 发现基线一致性较好, 治疗组与对照组具有可比性, 但用药剂量和效果不同, 最优剂量有待进一步证实。 同时, 纳入文献总体质量较低, Meta 分析具有一定局限性, 缺乏长期临床跟踪, 样本量也较少）, 故今后仍需更多高质量的大样本多中心随机对照试验来支持。