益气化痰方联合TP 方案对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效

曹世霞， 康 斐， 王永飞， 杜艳平

（1. 郑州工业应用技术学院， 河南 新郑451100； 2. 河南中医药大学第三附属医院， 河南 郑州450000；3. 新郑市人民医院， 河南 新郑451100）

肺癌属于常见恶性肿瘤, 发病率逐年增加, 其中非小细胞肺癌占80%, 其早期症状隐匿, 大多数患者确诊时病情已进展至晚期, 丧失最佳手术机会[1-2]。 目前, 针对非小细胞肺癌的最主要治疗手段为化疗、 放疗, 可有效延长生存期, 其中以铂类为基础的多西他赛和顺铂（TP 方案） 仍是目前指南推荐的主要化疗方法[3], 但其不良反应严重,机体免疫功能受损, 导致患者远期生存质量下降[4]。

近年来研究发现, 在化疗基础上联合中药能增强机体免疫力, 抑制肿瘤细胞生长, 提高抗肿瘤疗效, 其中益气化痰方作为经典名方已经广泛应用于非小细胞肺癌临床治疗[5], 但其联合常规化疗能否改善患者远期疗效、 缓解不良症状的报道较少,具体作用机制也不明确。 肿瘤早期诊断、 转移、 复发等与其标志物密不可分, 其中ANGPTL 等已经被证实与慢性炎症刺激、 肿瘤血管生成、 复发和转移密切相关； CYFRA21-1 是肿瘤细胞分化过程中产生的细胞角质蛋白19 片段, 广泛存在于肺癌、乳腺癌、 食管癌细胞中, 有报道指出检测血清两者水平对非小细胞肺癌早期诊断、 疗效、 预后评估具有重要价值[6-7]。 因此, 本研究探讨益气化痰方联合TP 方案对晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效,以明确联合用药的临床应用价值, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2014 年5 月至2017 年5 月在新郑市人民医院接受治疗的104 例非小细胞肺癌患者为研究对象, 采用随机数字表法分为观察组与对照组, 每组52 例, 其中观察组男29 例, 女23 例；年龄46 ～79 岁, 平均年龄（67.5±4.3） 岁； 吸烟35 例, 不吸烟17 例； ECOG 评分中0 ～1 分39 例,2～3 分13 例； 病理分期中Ⅲ期33 例, Ⅳ期19 例；腺癌46 例, 鳞腺癌6 例, 而对照组男32 例, 女20例； 年龄42 ～77 岁, 平均年龄（66.8±4.8） 岁；吸烟38 例, 不吸烟14 例； ECOG 评分中0 ～1 分42 例, 2～3 分10 例； 病理分期中Ⅲ期35 例, Ⅳ期17 例； 腺癌47 例, 鳞腺癌5 例, 2 组在性别、年龄、 是否吸烟、 ECOG 评分、 病理分期、 肿瘤类型上差异无统计学意义（P＞0.05） 具有可比性。纳入标准。 （1） 经病理诊断证实为ⅢB 期或Ⅳ期非小细胞肺癌； （2） 预计生存期大于6 个月； （3）经医院伦理委员会审核批准, 患者及家属对本研究方案均知情, 并签署知情同意书。 排除标准, （1）病灶远处转移者或合并其他肿瘤； （2） 临床资料不全； （3） 中途退出； （4） 无完整随访记录。 本研究经郑州工业应用技术学院伦理委员会审核批准。

1.2 给药 对照组接受TP 方案, 化疗时先静脉滴注昂丹司琼以减轻化疗相关性呕吐和恶心, 多西他赛注射液（深圳万乐药业有限公司, 国药准字H20052067）, 剂量70 mg/m2, 加入250 mL 0.9%氯化钠注射液中, 缓慢静脉滴注2 ～4 h； 顺铂（山东罗欣药业集团股份有限公司, 国药准字H20046375）, 剂量25 mg/m2, 溶于500 mL 5%葡萄糖注射液中, 缓慢静脉滴注2～4 h。 观察组在对照组基础上加用益气化痰方, 组方党参30 g、 白术20 g、 茯苓20 g、 猫爪草30 g、 枇杷叶10 g、 浙贝母10 g、 仙鹤草10 g、 枳壳10 g、 麦冬10 g、 甘草6 g, 化疗期间同步服用, 温水煎服, 每天1 剂,早晚各1 次。 2 组以21 d 为1 个疗程, 共3 个疗程。

1.3 指标检测

1.3.1 临床疗效 化疗结束时依据参照实体瘤疗效评价标准——RECIST 1.1[8], 对患者进行临床疗效评估, 包括（1） 完全缓解, 所有病灶消失；（2） 部分缓解, 病灶体积减少≥50%； （3） 病情稳定, 病灶体积减少＜50%或增加≤25%； （4） 进展或恶化, 病灶体积增加＞25%或出现新病灶。 总有效率=[（完全缓解+部分缓解）/总例数] ×100%。

1.3.2 免疫功能 于治疗前后采集患者外周静脉血, 以EDTA 为抗凝剂处理, 得到抗凝全血, 再以淋巴细胞分离液处理, 得到外周血单核细胞（PBMC）, 流式细胞仪（美国Becton-Dickinson 公司）检测 外 周 血T 细 胞 亚 群 指 标 （CD3+、 CD4+、CD8+、 CD4+/CD8+） 及NK 细胞。

1.3.3 血清ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平 于治疗前后采集患者外周静脉血, 3 000 r/min 离心5 min,冷冻保存（-70 ℃）, ELISA 法检测血清ANGPTL2、CYFRA21-1 水平, 相应试剂盒购自联科生物科技有限公司, 操作均严格按照说明书进行。

1.3.4 生存质量及预后随访 参考Karnofsky（KPS） 功能状态评分标准[9], 评估患者化疗前、化疗结束时患者生存质量。 预后随访包括无进展生存期（患者初次接受本研究化疗起, 直至出现疾病进展、 死亡的时间）、 总生存期（患者初次接受本研究化疗起, 直至死亡或末次随访的时间）, 均采用电话回访或定期复查方式。

1.3.5 不良反应 根据美国NCI 制定的毒性评价标准[10]来评价2 组患者不良反应发生率。

1.4 统计学分析 通过SPSS 19.0 软件进行处理,计数资料以百分率表示, 组间比较采用卡方检验、Fisher 检验或秩和检验； 计量资料以） 表示,组间比较采用t 检验； 绘制Kaplan-Meiers 生存曲线, 并进行Log-rank 单因素检验。 P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）, 见表1。

表1 2 组临床疗效比较［例（%）， n=52］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%）， n=52］

2.2 免疫功能指标 治疗后, 观察组CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+、 NK 细 胞 显 著 升 高 （ P ＜0.05）, CD8+显著降低（P＜0.05）, 与对照组比较亦然（P＜0.05）, 见表2。

表2 2 组免疫功能指标比较s， n=52）Tab.2 Comparison of immune function indices between the two groups ±s， n=52）

表2 2 组免疫功能指标比较s， n=52）Tab.2 Comparison of immune function indices between the two groups ±s， n=52）

注：与同组治疗前比较,*P＜0.05；与对照组治疗后比较,＃P＜0.05

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2.3 ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平 治疗后, 2 组ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平显著降低（P＜0.05）,以观察组更明显（P＜0.05）, 见表3。

表3 2 组ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平比较s， n=52）Tab.3 Comparison of ANGPTL2 and CYFRA21-1 levels between the two groups ±s， n=52）

表3 2 组ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平比较s， n=52）Tab.3 Comparison of ANGPTL2 and CYFRA21-1 levels between the two groups ±s， n=52）

注：与同组治疗前比较,*P＜0.05；与对照组治疗后比较,＃P＜0.05

images/BZ_86_236_2115_1194_2215.png观察组 6 421.6±1 479.2 3 760.5±1 123.9*＃ 19.2±3.3 10.9±2.5*＃对照组 6 296.1±1 551.1 4 513.7±1 284.5* 18.7±5.1 13.4±3.0*

2.4 KPS 评分 化疗结束时, 观察组KPS 评分显著升高 （P ＜0.05）, 与对照组比较亦然 （P ＜0.05）, 见表4。

表4 2 组KPS 评分比较（s， n=52）Tab.4 Comparison of KPS scores between the two groupss， n=52）

表4 2 组KPS 评分比较（s， n=52）Tab.4 Comparison of KPS scores between the two groupss， n=52）

注：与同组化疗前比较,*P＜0.05；与对照组化疗结束时比较,＃P＜0.05

images/BZ_86_236_2770_1194_2819.png观察组 76.8±11.3 89.5±8.2*＃对照组 76.1±12.1 80.7±14.4

2.5 无进展生存期、 总生存期 所有患者均顺利完成治疗, 中途无退出, 随访过程中无失访病例,随访时间6～24 个月, 中位随访时间8 个月。 观察组中位无进展生存期为8.6 个月, 显著长于对照组的4.5 个月（P＜0.05）； 观察组中位总生存期为11.3 个月, 而对照组为10.6 个月, 2 组差异无统计学意义（P＞0.05）, 见图1。

图1 无进展生存期（A）、 总生存期（B） 生成曲线Fig.1 Generation curves for progression-free survival（A） and overall survival （B）

2.6 不良反应发生率 观察组骨髓抑制、 肝功能损伤发生率显著低于对照组（P＜0.05）, 2 组胃肠道异常、 神经毒性、 皮下组织异常发生率差异无统计学意义（P＞0.05）, 见表5。

3 讨论

目前, 非小细胞肺癌常用化疗药物除了对肿瘤细胞具有杀伤作用外, 还可造成机体NK 细胞、 T淋巴细胞数下调, 引起患者免疫功能损伤, 其损伤程度与患者预后存在显著相关性[11], 近年来发现,在化疗基础上联合中医药能明显提高患者临床疗效和生存质量。 中医将肺癌病因归于“正气先虚,邪毒入侵, 致使肺气瘀积, 肃降无权, 痰浊内生故”, 多发于中老年患者, 患者机体表现为气阴两虚、 正气不足、 脏腑机能衰退、 肝肾亏虚, 肝气瘀积, 气虚则导致无力、 津液运输异常, 导致筋脉淤阻, 痰瘀阻络, 炼液而为痰, 燥热犯肺[12], 故属于本虚标实之症, 治疗时应以益气、 化痰为主, 帮助机体行气通络, 扶正祛邪, 尽早祛除痰液。

表5 2 组不良反应发生率比较［例（%）， n=52］Tab.5 Comparison of occurance rates of adverse reactions between the two groups ［case （%）， n=52］

益气化痰方中党参健脾益气、 养血生津； 茯苓、 白术扶正祛邪、 消肿抗癌、 渗湿利水、 健脾和胃； 甘草缓急止痛、 补脾益气； 猫爪草止咳祛痰、消肿抗癌； 浙贝母、 枳壳行气化痰、 清热止咳散结； 枇杷叶化痰止咳、 清解肺热、 降逆止呕； 仙鹤草健胃收敛解毒； 麦冬益阴润燥、 清肺降火, 诸药共奏益气养阴、 扶正祛邪、 行气通络、 消肿抗癌功效, 对气阴两虚的非小细胞肺癌患者具有标本兼治的作用, 现代药理研究表明[13-15], 益气化痰方中党参、 茯苓、 麦冬、 仙鹤草等能刺激骨髓造血干细胞增殖及分化, 促进T 细胞成熟, 并诱导其向CD4+T 细胞分化, 增强NK 细胞杀伤活力, 促进淋巴细胞增殖, 激活机体特异性免疫, 从而增强免疫功能, 抑制肿瘤诱发和突变； 杨新妹等[16]采用益气化痰方联合化疗来治疗非小细胞肺癌, 发现联合用药能有效改善患者免疫功能, 减少不良反应发生, 提高生活质量； 李赛凯等[17]报道, 益气扶正疗法抗癌效果能明显抑制移植瘤小鼠肿瘤生长； 本研究发现, 联合用药后CD3+、 CD4+、 NK 细胞明显上升, CD8+明显下降, 与上述报道相符。 此外,党参不仅可促进T 成熟, 还能通过增强抗原提呈方式来产生大量效应T 细胞, 从而发挥更广泛的肿瘤杀死作用。

现代临床医学研究证实, 肿瘤微环境的血管异常新生、 慢性炎症刺激对其发病、 进展、 治疗有着重要作用[18], 其中ANGPTL2 能通过诱导慢性炎症刺激来增加皮肤鳞状细胞癌小鼠模型中致癌风险,肿瘤细胞中其异常高表达可增加肿瘤血管生成、 上皮-间质转换, 促进肿瘤的淋巴结及远处转移, 程亮等[19]发现, 非小细胞肺癌患者血清其水平明显高于健康人群, 并且与病情分期、 病灶转移密切相关； CYFRA21-1 已成为非小细胞肺癌病情诊断和预后评估的重要血清肿瘤标志物, 蒲嘉泽等[20]报道, 中药联合NP 方案化疗能有效提高晚期非小细胞肺癌患者临床疗效, 降低血清其水平, 改善患者远期生存情况。 本研究发现, 治疗后观察组血清ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平明显下降, 表明益气化痰方能有效增强机体自身免疫功能, 直接发挥杀灭肿瘤细胞的作用； 通过改善线粒体损伤来抑制细胞糖酵解途径, 这也是肿瘤细胞新陈代谢的重要途径； 调节肿瘤细胞的能量代谢障碍和慢性炎症, 从而调控肿瘤细胞生存的微环境； 抑制EMT, 从而抑制肿瘤的生长和转移[21]。

另外, 观察组总有效率明显高于对照组, 而且远期随访结果显示前一组生存质量评分更优, 无进展生存期有所延长； 2 组胃肠道异常、 神经毒性、皮下组织异常发生率无明显差异, 但观察组骨髓抑制、 肝功能损伤发生率低于对照组, 表明益气化痰方能有效加强机体免疫功能, 提高相关淋巴细胞、NK 细胞水平, 而且方中益气活血药物还可缓解化疗药物对肝脏的毒性作用, 发挥保肝功效, 改善骨髓抑制和肝功能损伤, 与上述分析和张润萍[22]报道一致。 综上所述, 益气化痰方联合TP 方案治疗非小细胞肺癌时, 能有效改善化疗所致免疫损伤,增强机体免疫功能, 提高抗肿瘤疗效, 降低血清ANGPTL2、 CYFRA21-1 水平, 减少不良反应发生,提高化疗期间生存质量, 延长患者生存期。