硫化碱还原药物中间体的反应机理和杂质研究

陈 峙，丁现帅，张全冰

（陕西汉江药业集团股份有限公司，陕西 汉中 723000）

硫化物还原通常为还原硝基化合物使之转换为胺类化合物的过程。常用的硫化物为硫化钠、硫氢化钠、多硫化钠。在某些情况下，硫化按、硫氢化铜、硫化锰、硫化铁也可以用作还原剂。但综合来看，从还原剂的溶解性和挥发性考虑，硫化钠和硫氢化钠有着明显的优势。用硫化物还原，反应进行得比较温和，可使多硝基化合物中的硝基选择性地部分还原。

硫化钠和硫氢化钠的来源一般为氢氧化钠吸收硫化氢，此处硫化氢的来源是一个值得深入探讨的话题。硫化氢的主要来源有以下3 种：1）将20%～30%磷酸滴到Na2S·9H2O 浓水溶液中，产生的硫化氢经过干燥压入钢瓶；2）用硫磺和氢直接合成制得硫化氢纯度高，纯氢减压后进入干燥器进一步纯化，然后经计量进入反应器底部与硫黄直接接触反应，生成硫化氢，硫化氢经洗涤器洗涤，再进入硫蒸气冷凝器将其中剩余的硫蒸气冷凝下来。纯净的硫化氢气体经压机压缩后进入硫化氢冷凝器，液体硫化氢收集在贮罐中；3）来自于石油裂解脱硫的尾气。

从经济性来说，第3 种方法是工业硫化钠和硫氢化钠的最优方法。但是笔者分析裂解脱硫的尾气成分，其主要为硫化氢，其次为二硫化碳[1]。二硫化碳的转化过程见图1。

1 杂质研究

笔者首先尝试用以下物质和NaHCS3进行缩合，得到关键杂质的纯品。

图1 二硫化碳的转化过程Fig1 Conversion of CS2

1.1 5-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮的制备

分散荧光黄的中间体3，4-二氨基甲苯，在硫氢化钠还原过程中会产生杂质5-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮。见图2。

图2 5-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮的反应式Fig2 Reaction Formula of 5-Methyl-1,3-dihydrobenzoimidazole-2-thione

制备方法：

反应瓶中投入3，4-二氨基甲苯12.2g(0.1mol)，NaHCS315.8g(0.12mol)，异丙醇50mL，纯净水40mL，搅拌回流溶解，2h 后中控，3，4-二氨基甲苯全部转化，分层，上层异丙醇层面，降温，0～5℃保温1～1.5h，得到固体5-甲基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，烘干重12.3g，收率：75%，纯度99.5%（面积归一化法）。MS(m/z)；165[M+H]；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)；2.35(s,3H)；4.011 ～4.013 (m,2H)；6.010(m,1H)；6.092(m,1H)；6.169(m,1H)；

1.2 5-氯-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮的制备

苯并咪唑的中间体4-氯-1，2-苯二胺，在还原过程中，会与体系中的NaHCS3生成杂质5-氯-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮。见图3。

图3 5-氯-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮的反应式Fig3 Reaction Formula of5-Chloro-1,3-dihydrobenzoimidazole-2-thione

制备方法：

反应瓶中投入4-氯-1，2-苯二胺14.3g(0.1mol)，NaHCS315.8g(0.12mol)，异丙醇50mL，纯净水40mL，搅拌回流溶解，2h 后中控，4-氯-1，2-苯二胺全部转化，分层，异丙醇层面降温，0～5℃保温1～1.5h，得到固体5-氯-1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，烘干重13.2g，收率：72%，纯度99.7% (面积归一化法)。MS(m/z) :185[M+H]；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) :4.005 ～4.007(m,2H)；6.204(m,1H)；6.161(m,1H)；6.369(m,1H)；

1.3 (4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮的制备

氟苯咪唑中间体(3,4-二氨基-苯基) -(4-氟-苯基)-甲酮的制造过程中会产生杂质(4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮。见图4。制备方法：

图4 (4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮的反应式Fig4 Reaction Formula of (4-Fluoro-phenyl)-(2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-methanone

反应瓶中投入(3,4-二氨基-苯基)-(4-氟-苯基) -甲酮 23.0g(0.1mol)，NaHCS315.8g(0.12mol)，异丙醇50mL，纯净水40mL，搅拌回流溶解，2h 后中控，4-氯-1，2-苯二胺全部转化，分层，异丙醇层面降温，0～5℃保温1～1.5h，得到固体(4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基) -甲酮，烘干重21.7g，收率：80%，纯度99.8% (面积归一化法)。MS(m/z)：273[M+H]； 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)：4.005 ～4.007(m,2H)；6.651(m,1H) ；6.316(m,1H)；6.810(m,1H)；7.682～7.684(m,2H)；7.069～7.072(m,1H)；

2 杂质的规避

上述几种中间体，笔者以其含硝基的前体与工业级硫化钠和硫氢化钠做还原反应，无一例外均有相应的杂质产生，且所产生的杂质与目标中间体性质相近，精制的方法难以去除。用纯度较差的硫化物生产目标中间体，对应的硫酮杂质超过10%。想要规避上述杂质，必须从硫化物源头进行控制。

3 硫氢化钠或硫化钠中NaHCS3 控制方法概述

NaHCS3作为无机物，在硫氢化钠和硫化钠中，通过滴定的方法很难定量，笔者用以下方法进行控制：

1）将1g 硫氢化钠或硫化钠溶解于100ml 水中，加入二氯甲烷10ml，降温，用稀盐酸滴定至pH 为1～2；

2）配置二硫化碳的二氯甲烷溶液作为标线；

3）测试步骤1 中二氯甲烷中二硫化碳的含量；

4）计算硫氢化钠或硫化钠中NaHCS3含量。