加味二陈汤对肾虚痰湿型子宫内膜异位症疗效及其机制研究

元媛，曲晓伟，袁亚敏

(1.安阳市妇幼保健院，河南 安阳 455000；2.河南省人民医院生殖医学中心，河南 郑州 450000；3.平顶山学院医学院，河南 平顶山 467000)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)简称内异症，虽多属良性疾病，且恶变率低[1]，但具有强生长能力和功能的子宫内膜腺体和间质种植在子宫体腔被覆黏膜以外的组织，极易导致广大女性，尤其是育龄期妇女发生进行性痛经加剧、慢性盆腔痛、不孕、月经周期紊乱及性交痛等临床表现[2]，严重影响着患者的生活质量。国内有统计资料表明[3]，EMs在育龄妇女中发病率为15%。目前，西医对卵巢型EMs的治疗手段主要集中在外科手术及激素类药物等对症治疗方面，但受限于手术创伤大、复发率高及医疗费用昂贵等，加上EMs的发病机制尚不完全明确，临床中对于该病的治疗依旧无法彻底治愈[4]。在中医学中,EMs并无对应的病名，但该病与古典医籍所记载的“不孕”“癥瘕”极为相似[5]。近年来，有文献报道称采用补肾化痰原则可有效控制异位囊肿的大小，减少复发率并显著提高EMs患者的临床疗效[6-7]。加味二陈汤出自元代《丹溪心法》，补肾化痰之效极强[8]，鉴于此，本研究以我院2014年8月—2016年7月收治的EMs患者为研究对象，探讨加味二陈汤对肾虚痰湿型EMs疗效及对血流变学、免疫功能及内分泌功能的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年8月—2016年7月我院收治的167例肾虚痰湿型卵巢EMs患者为研究对象，按照随机数表法将患者分为治疗组84例和对照组83例。治疗组年龄29～40(34.89±4.37)岁，病程(2.91±2.64)年。对照组年龄30～41(35.13±4.12)岁，病程(3.02±2.49)年。两组患者各项基础资料相较，差异无统计学意义(P>0.05)。对接受本次研究患者进行跟踪与随访，均未出现病例脱落情况的发生。

1.2 西医诊断标准

参考《实用妇产科学》[9]中对于该病的相关诊断标准。1)临床症状：渐进性痛经，经期腰骶部、腹部不适，肛门坠痛，性交痛，周期性直肠刺激症状；2)腹腔镜检查：腹腔液增多，卵巢包膜增厚，有黏连等；3)病理诊断：子宫内膜腺体或间质，有组织内出血现象。

1.3 中医诊断标准

参考《中医临床诊疗指南释义(妇科疾病分册)》(2015版)[10]中对于肾虚痰湿型患者的诊断标准：1)主症：经行腹痛，月经后期，畏寒，腰膝酸软，形体肥胖；2)次症：头晕，腹胀，神疲乏力，恶心欲呕；3)舌脉：舌淡苔厚腻，脉滑。

1.4 纳入标准

1)参与本次研究患者均符合西医、中医对该病的诊断标准；2)治疗前半年内未服用治疗本病的其他药物；3)年龄18～45岁；4)患者及家属对于本次研究知情，且签署同意书，并严格按照要求执行。

1.5 排除标准

1)患者有心脑血管疾病,如高血压、冠心病、高血脂等；2)合并子宫肌瘤、盆腔感染、盆腔恶性肿瘤等疾病；3)原发性痛经患者；4)患者为过敏体质。

1.6 治疗方法

对照组患者于月经周期第2 天开始给予达那唑胶囊(杭州民生药业有限公司，国药准字H33022461)400 mg/d，结合雌激素片(新疆新姿源生物制药有限责任公司，国药准字H20090172)0.625 mg/d，安宫黄体酮片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020715)300 mg/d。

治疗组在此基础上采用加味二陈汤治疗。组方：法半夏10 g，陈皮10 g，茯苓15 g，淫羊藿15 g，灸甘草5 g，泽泻12 g，枳实12 g，胆南星6 g，大黄10 g，川贝母10 g。每日1剂，每次100 mL，早晚服用，连续服用3个月。观察患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.7 观察指标

1.7.1 血液流变学

使用LG-R-80A系列血液黏度仪测定患者全血高、低切黏度，红细胞聚集指数、红细胞压积在治疗前后的变化情况。

1.7.2 免疫功能

患者于治疗前后清晨空腹采取静脉血3.0 mL，使用美国Beckman Coulter XL流式细胞仪，采用荧光分子标记法测定患者外周血CD3+、CD4+以及CD8+水平，并计算CD4+/CD8+比值。

1.7.3 内分泌功能

肾虚痰湿型EMs患者治疗前后采其清晨空腹静脉血5 mL，使用离心机3 000 r/min离心10 min后，取上清液保存于-80℃环境中。使用电化学发光免疫法配套的试剂盒对血清雌二醇(Estradiol，E2)、促黄体生成激素(Luteotropic hormone，LH)和卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)的含量进行测定。

1.8 疗效评定

治疗后对两组患者临床症状进行评估[11]。显效：经行腹痛等临床症状消失，异位囊肿体积缩小≥50%；有效：经行腹痛等临床症状明显改善，异位囊肿体积缩小≥25%,<50%；好转：经行腹痛等临床症状有所改善，异位囊肿体积缩小<25%；无效：患者各指标体征、临床症状都未得到改善。治疗总有效率为显效、有效和好转之和。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组总有效率为92.86%显著高于对照组80.72%，两组比较差异具有显著性(P<0.05)。见表1。

表1 治疗后两组疗效对比

注：与对照组比较，2)P<0.05。

2.2 两组血液流变学比较

治疗后两组患者血流动力学指标水平均下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后血流动力学各指标与对照组相较，均显著低于对照组，组间有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组血液流变学指标比较

注：与本组治疗前相比，1)P<0.05；与对照组治疗后相比，2)P<0.05。

2.3 两组内分泌功能比较

两组患者治疗后E2、LH、FSH水平显著下降，治疗组与对照组治疗后相比，E2、LH、FSH下降水平远高于对照组，两组比较有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组E2、LH与FSH比较

注：与本组治疗前相比，1)P<0.05；与对照组治疗后相比，2)P<0.05。

2.4 两组免疫功能比较

治疗后两组患者与CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均有明显上升，CD8+水平明显下降，治疗组与对照组相比，治疗组CD3+、CD4+与CD4+/CD8+比值明显升高，CD8+水平明显降低，差异具有显著性(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后细胞免疫对比

注：与本组治疗前相比，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05。

2.5 两组可溶性细胞黏附因子-1(soluble adhesion molecules-1，sICAM-1)及细胞间黏附分子-1(Intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)表达水平比较

两组患者治疗后，sICAM-1水平降低， ICAM-1水平升高，治疗组与对照组比较，治疗组改善程度优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者sICAM-1及ICAM-1表达水平比较

注：与本组治疗前相比，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05。

2.6 安全性评价

研究中，治疗组患者出现乳房触痛3例、头晕4例;对照组出现皮肤瘙痒4例,胃肠道症状如恶心、呕吐、腹胀消化不良等3例。但两组患者情况都相对较为轻微，进行相应对症处理后均得到缓节，两组患者不良反应发生情况相较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近年来，随着国内外学者对EMs发病机制与治疗研究的日益深入，认为EMs机制主要有经血逆流学说、机体免疫应答学说以及苗勒管残迹学说等，其中经血逆流学说为国际上公认的经典理论，认为EMs发病源于经血期时离经之血逆流而至卵巢并种植于卵巢表层形成病灶组织[1]。目前西医对于EMs的治疗主要为手术疗法与药物疗法等，但手术治疗难以彻底清除病灶，且无法适用于年轻有生育需求的患者，药物疗法受限于复发率较高，治疗周期较长等不足[6]。近年来，“谨守病机，辨证施治”的理论在EMs治疗方面积累了大量的临床经验，有不少学者更将中西医并举，取长补短，优势互补，在EMs的治疗中取得了巨大突破。

EMs在中医学中归属“不孕”“痛经”“癥瘕”等范畴[5]。近年来，已有不少学者提出肾虚、痰湿致EMs,因EMs病程较长，久病及肾，造成肾虚；同时，由于妇人或七情内伤，或外邪入体，冲任失调，致使胞络、胞脉瘀积日久，血行不畅，可使肾精失养，肾气化生不足，亦可导致肾虚，素体肾虚致使膀胱气化失司，水湿不运，聚结成痰，因此在整个过程中，肾虚、痰湿、血瘀三者互相渗透，互为因果，致使EMs迁延难愈[5]。加味二陈汤出自元代《丹溪心法》，具有补肾、化痰、祛瘀之功效。目前，已有不少学者从肾虚、痰湿、血瘀论治EMs疗效满意。本研究结果显示，加味二陈汤可以明显改善肾虚痰湿型EMs患者临床症状，提高临床疗效。

历代医家在EMs基本病机的认识方面早已达成共识，即认为血瘀为EMs患者的基本病理基础，因而患者机体存在黏、凝、浓、滞的高凝状态，主要表现为全血高、低切黏度、红细胞聚集指数、红细胞压积等各血流变学指标会出现异常的升高[12]。本研究证实，加味二陈汤对于肾虚痰湿型EMs患者有显著改善其血瘀状态的作用，使患者的高黏滞血状态得到纠正。

机体免疫应答学说认为，细胞免疫为抵抗外来入侵抗原的主要机制，EMs患者的多种细胞因子通过参与免疫系统使其对EMs的免疫识别与监测能力下降，以此达到异位内膜在子宫体腔以外的组织发生增生、侵袭与转移等生物学行为，其中T细胞亚群是能反映机体免疫调节功能的主要参与者，在EMs的发生、进展与转归过程中具有重要的影响[13]。有研究表明[14]，T细胞亚群的紊乱与EMs的严重程度呈高度正相关，主要表现为EMs患者自身外周血T淋细胞中的代表总T细胞数量的CD3+及CD4+的表达状态会显著的呈现低表达水平。CD8+处于升高状态，造成CD4+/CD8+比值降低，并且有学者曾指出CD4+/CD8+比值在反映人体的机体免疫功能中具有重要意义[15]。本研究发现，治疗后两组患者中CD3+、CD4+与CD4+/CD8+比值水平显著升高，且治疗组优于对照组，表明加味二陈汤对于肾虚痰湿型EMs患者的机体免疫功能有改善作用，能够提升患者的自身免疫能力。

FSH与LH主要由垂体前叶的嗜碱性细胞分泌，对女性卵泡的发育与成熟有十分重要的作用[16]。人体出现EMs等病症变化之时，卵巢储备功能下降，此时E2的合成与分泌升高，同时通过对下丘脑-垂体-卵巢轴进行负反馈调节使LH与FSH的抑制能力降低，尤其对FSH的抑制作用更为明显，最终造成FSH/LH的比例异常升高，因此，临床中通常将FSH、E2、LH视为对EMs患者血清激素变化与转归的方向[17]。本文研究结果显示，治疗后两组患者自身FSH、E2、LH均显著降低，且治疗组优于对照组，这进一步表明加味二陈汤可显著调节患者的血清激素水平，改善内分泌功能。

综上所述，加味二陈汤治疗肾虚痰湿型EMs患者有显著的治疗效果，可以改善患者的血液流变学指标，提高机体免疫功能，调节患者内分泌功能，治疗肾虚痰湿型EMs安全有效，值得在临床上推广。