超长疗程鞘内注射两性霉素B治疗SLE并隐球菌脑膜炎1例

周兆珍 邢春礼 李修敏

（青岛市胶州中心医院，山东 青岛 266300）

超长疗程鞘内注射两性霉素B治疗SLE并隐球菌脑膜炎1例

周兆珍 邢春礼 李修敏

（青岛市胶州中心医院，山东 青岛 266300）

对1例系统性红斑狼疮并发隐球菌脑膜炎女性患者，为达到治疗终点，在与家属做好沟通的前提下，严密观察鞘内注射两性霉素B的不良反应，使用长达25个月、总剂量336 mg的超长疗程及超大累计剂量的两性霉素B鞘内注射，仍未达到标准的治疗终点，因出现行走不便，停用两性霉素B鞘内注射，停药前最后连续3次脑脊液检查均未查到完整的新型隐球菌，其中2次只查到隐球菌孢子，跟踪观察脑脊液镜检，结合患者临床表现，患者隐球菌脑膜炎最终痊愈。

超长疗程；鞘内注射；两性霉素B；系统性红斑狼疮；隐球菌脑膜炎

系统性红斑狼疮（SLE）是累及多系统的自身免疫性疾病。糖皮质激素与免疫抑制剂的长期应用易诱发各种感染，其中包括隐球菌脑膜炎。隐球菌脑膜炎病死率20%～30%[1]。两性霉素B仍是目前治疗新型隐球菌脑膜炎的最有效药物[2]，但静滴两性霉素B的不良反应及与SLE的多系统损害构成的治疗矛盾，难以达到标准治疗终点：“临床症状消失，脑脊液涂片查隐球菌连续3次阴性（每次间隔7 d）”[3]。鞘内注射两性霉素B可引起瘫痪、大小便失禁等不良反应，多家文献报道了用药的最高限量。对本例患者，为达到治疗终点，在与家属做好沟通的前提下，严密观察鞘内注射两性霉素B的不良反应，使用长达25个月、总剂量336 mg的超长疗程及超大累计剂量的两性霉素B鞘内注射，仍未达到标准的治疗终点，因出现行走不便，停用两性霉素B鞘内注射，停用前最后连续3次脑脊液检查均未查到完整的新型隐球菌，其中2次只查到隐球菌孢子，跟踪观察脑脊液镜检，结合患者临床表现，患者隐球菌脑膜炎最终痊愈，报道如下。

1　临床资料

患者女性，1970年出生。于2002年11月因全身乏力、关节疼痛、脱发、面部红斑、反复出现双下肢水肿在外院确诊为SLE、狼疮肾，应用糖皮质激素及环磷酰胺治疗。环磷酰胺累计剂量为8 g，水肿消退、尿蛋白转阴。2007年11月22日因乏力、双下肢水肿就诊，入住本院。做相关检查考虑SLE肾复发，应用甲泼尼龙、环磷酰胺等药物治疗，于2007年12月9日出院，门诊继续应用药物治疗。此疗程环磷酰胺应用至5.6 g，尿蛋白转阴，因同时出现碱性磷酸酶175 U/L，谷氨酰转肽酶568 U/L，考虑SLE合并以胆管炎为主要表现的自身免疫性肝病，停用环磷酰胺，换用霉酚酸酯巩固疗效。因发热10 d于2008年6月30日入院，入院后经相关检查，除外感染及SLE活动所致发热，考虑霉酚酸酯所致药物热，停用霉酚酸酯，体温下降至正常，于2008年7月26日出院。患者因头痛、呕吐、发热伴抽搐、昏迷15 d，在外院确诊为SLE伴隐球菌脑膜炎，于2008年8月13日入住本院，查体：体温38.6 ℃，脉搏、呼吸、血压正常，浅昏迷，颈部抵抗感，心肺听诊无异常，腹水征阳性，双下肢水肿，布氏征阳性，克氏征阳性。辅助检查：血白细胞6.98×109/L，中性粒细胞73.3%，淋巴细胞10.9%，单核细胞14.3%，嗜酸性粒细胞0.6%，嗜碱性粒细胞0.9%，血红蛋白103 g/L，血小板107×109/L，尿蛋白1+，尿潜血阴性，24 h尿蛋白定量0.308 g，血白蛋白28 g/L，血肌酐51 μmol/L，碱性磷酸酶208 U/L，谷氨酰转肽酶627 U/L，其余生化项目如血糖、尿素氮、尿酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、钾、钠、氯、钙、磷、镁、β2微球蛋白正常。脑脊液检查：脑脊液压力260 mm H2O，浑浊，半透明，白细胞222×106/L，中性粒细胞67%，淋巴细胞33%，糖1.2 mmol/L，氯化物98 mmol/L，蛋白1400 mg/L，墨汁染色查到大量新型隐球菌，抗酸染色阴性。入院后应用甲泼尼松龙每日32 mg治疗，逐渐减量，至2009年3月20日减至8 mg/d维持全程，未再应用其他免疫抑制剂，应用相关对症治疗药物，如保肝药等。应用氟康唑0.2 g静滴，每日1次，因疗效不确定应用10 d停用。5氟胞嘧啶本院无药，多方购进未果。2008年8月15日开始应用两性霉素B加入5%葡萄糖溶液避光缓慢静滴，不少于6 h，从1 mg/d开始，逐渐加量，分别为2、5、10、15、20、25、30、35 mg，历时5个月，其中两性霉素B 35 mg静滴持续60 d，同时补钾，因碱性磷酸酶643 U/L，谷氨酰转肽酶1403 U/L，血肌酐105 μmol/L，停止静脉应用两性霉素B，累计剂量5.6 g。期间于2008年9月17日脑脊液墨汁染色：查到新型隐球菌，脑脊液无色透明，潘氏试验阳性，镜检：白细胞17×106/L，红细胞1650×106/L。应用两性霉素B静脉滴注3个月患者仍出现耳鸣、智能下降，因肝损、肾损，两性霉素B静脉用量不宜进一步加大。2008年11月21日始应用两性霉素B鞘内注射，联合两性霉素B 35 mg/d静滴，两种途径联合应用42 d，因两性霉素B引起肾损进一步加重及系统性红斑狼疮自身肝病，停用静脉滴注两性霉素B，单用两性霉素B鞘内注射。始取两性霉素B 0.1 mg、氟美松2 mg、5%葡萄糖5 mL与脑脊液混合，缓慢及反复回抽做鞘内注射，两性霉素B逐渐加量，每周注射2次，至2009年1月9日加至1 mg。此后两性霉素B 1 mg鞘内注射，每周2～3次，至2010年12月10日，患者始出现行走不便，考虑与长期两性霉素B鞘内注射有关，另外考虑疗程及累计剂量已超常规，于2010年12月23日最后一次做两性霉素B鞘内注射。鞘内注射两性霉素B总剂量336 mg，总疗程25个月。在此期间，因达不到治疗终点，而患者肝酶较前恢复，肾功正常，尿常规正常，脑脊液仍查到新型隐球菌，故于2010年5月24日始再次静脉滴注两性霉素B，从1 mg开始，逐渐加量，至7月12日加至每日60 mg静脉滴注，持续应用14 d，又因血肌酐升至119 μmol/L，2010年7月26日停用两性霉素B静滴。出院后口服甲泼尼龙，隔日8 mg至今。2011年3月7日复诊，行走不便较前明显好转，一般情况较前好转。复查脑脊液，墨汁染色镜检未查到隐球菌及孢子，脑脊液生化检查正常。血常规、尿常规正常。碱性磷酸酶201 U/L，谷氨酰转肽酶519 U/L。2012年至今每年复诊5～6次，无不适感，行走恢复正常，血常规、尿常规及全套生化均正常。

墨汁染色脑脊液镜检新型隐球菌变化情况：2008年11月14日、12月5日、12月12日、12月19日、2009年1月1日、1月9日、1月16日、2月13日、3月3日及31日共10次查到新型隐球菌。2009年4月3日、6月26日、8月17日共3次查到少量新型隐球菌。2009年10月9日、10月26日、11月9日、11月23日、12月1日、12月21日及2010年1月4日共7次脑脊液离心后查到少量新型隐球菌。2010年2日3日、2月22日、3月26日、4月14日、5月26日、6月7日、6月30日共8次脑脊液离心后查到少量新型隐球菌，菌体变形。2010年7月12日、7月21日、10月17日、11月15日未查到完整新型隐球菌，全片只见2个隐球菌孢子。2010年7月19日、12月10日未查到新型隐球菌。2010年7月26日、9月15日2 mL脑脊液离心沉淀物全片只见4个隐球菌孢子，2010年8月25日、11月26日、12月23日3 mL脑脊液离心沉淀物未查到新型隐球菌，全片只查到1个隐球菌孢子。

2　讨 论

该例SLE、狼疮肾患者，先后出现全身乏力、发热、关节疼痛、脱发、面部红斑、白细胞减少、血小板下降、自身免疫性肝病、狼疮肾等多系统表现及损害，应用糖皮质激素、环磷酰胺、霉酚酸酯及保肝药等治疗，SLE症状逐渐好转，应用霉酚酸酯治疗SLE肾过程中出现药物热，停用霉酚酸酯，在SLE肾接近缓解及出现以碱性磷酸酶与谷氨酰转肽酶升高为主的肝脏损害时，患者并发隐球菌脑膜炎，将糖皮质激素减为最低维持量，未再应用免疫抑制剂，患者肾脏病变与肝脏病变有自限倾向，符合SLE的临床特点。患者并发新型隐球菌脑膜炎，发病急，病情重，应用两性霉素B静脉滴注，尚未达到理想治疗剂量即出现肾脏损害，停止静脉用两性霉素B，改为长疗程单用两性霉素B鞘内注射，仍不达治疗终点，在肝肾生化检查较前恢复前提下，再联用两性霉素B静脉滴注，再次出现肾损伤，最终停用两性霉素B静脉滴注。新型隐球菌脑膜炎病死率20%～30%，治愈标准为：临床症状消失，脑脊液连续3次墨汁涂片和培养阴性[1]。如治疗达不到终点病情易复发，有报道大剂量两性霉素B脂质体治愈新型隐球菌脑膜炎1例，当2次脑脊液检查未发现隐球菌的情况下，停用两性霉素B治疗，病情复发[4]。本例患者治疗过程中反复进行脑脊液检查达不到治疗终点，在与患者反复沟通的前提下，两性霉素B鞘内注射总疗程持续25个月，累计鞘内注射两性霉素B 336 mg，远远超出文献报道两性霉素B鞘内注射疗程及剂量[3]，考虑到脑脊液9次检查只查到隐球菌孢子，未查到完整的隐球菌，患者出现行走不便，故停用鞘内注射两性霉素B，随后跟踪观察，隐球菌脑膜炎最终治愈。

该例提示：①从脑脊液检查隐球菌变化情况看，两性霉素B鞘内注射是治疗隐球菌脑膜炎的有效方法。②长期两性霉素B鞘内注射可引起脊髓及神经损伤。该不良反应与鞘内局部的药物浓度直接相关。在注射过程中必须缓慢，反复稀释，每次注入前必须轻轻回抽，只有回抽顺畅，确保腰穿针尖位于蛛网膜下腔内时方可注入药物[2]。该患者能耐受长疗程的两性霉素B鞘内注射与文中提到的仔细操作有关。③密切观察两性霉素B鞘内注射的不良反应，与患者沟通，一旦出现相关症状，及时停用，不良反应可能逆转。④该患者接受了超大累计剂量及超长疗程的两性霉素B鞘内注射，取得好的预后。尽管是个例，但可提示两性霉素B鞘内注射的最高限量及允许的最长疗程值得进一步探讨。⑤该患者脑脊液镜检隐球菌变化过程提示，延长两性霉素B鞘内注射疗程可提高治愈的可能性。⑥脑脊液离心墨汁染色多次查不到完整的隐球菌，只查到隐球菌孢子，可认为接近治疗终点。本例患者停用两性霉素B鞘内注射前连续3次脑脊液检查均未查到完整的新型隐球菌，其中2次只查到隐球菌孢子，停用两性霉素B鞘内注射后，复查脑脊液正常，说明隐球菌脑膜炎在接近治疗终点时，如果多次只查到隐球菌孢子，继续用药受限，可考虑停药，停药后病情未必复发。

[1]潘炜华,廖万清,姚志荣,等.两性霉素B脂质体治疗隐球菌性脑膜炎疗效观察[J].第二军医大学学报,1998,19(6):577-578.

[2]成钢卫,李水彬,罗丽敏,等.两性霉素B脂质体鞘内注射治疗新型隐球菌性脑膜炎疗效观察[J].中国医院用药评价与分析,2008,8 (5):382-383.

[3]王华燕,陆曦,李智文.隐球菌性脑膜炎17例治疗分析[J].脑与神经疾病杂志,1998,6(5):311-312.

[4]张红璇,卢芬.大剂量两性霉素B脂质体治愈新型隐球菌性脑膜炎1例[J].临床合理用药,2009,2(23):110-112.

R593.24+1

B

1671-8194（2016）31-0207-02