妊娠中晚期替比夫定干预对乙型肝炎高病毒血症HBV母婴传播率的影响

马玉莲 马玉英

HBV感染经母婴、血液、性传播，高流行地区多属母婴传播，而母婴传播与母体血清HBV DNA 载量相关[1]。本研究旨在分析替比夫定治疗妊娠中晚期HBV高病毒血症的效果，报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

2016年12月至2018年12月我院收治的乙肝高病毒血症孕产妇96例，获我院伦理委员会批准。纳入标准：(1)依据《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[3]，均为初次HBV携带孕产妇，血清学检测示HBV表面抗原(HBsAg)和(或)HBV DNA持续阳性≥6个月，HBV DNA>107copies/mL，HBV e抗原(HBeAg)呈阳性；(2)入组6个月前未接受抗HBV治疗；(3)妊娠女性，年龄18～45岁，单胎妊娠(20～38周)；(4)知情同意。排除标准：(1)其他肝炎病毒或感染性疾病；(2)严重脑、肺、肾等脏器系统疾病；(3)伴自身免疫性和胆汁淤积性肝病、血吸虫肝病、代谢性肝病或肝功能失代偿、肝硬化、肝细胞癌；(4)伴胎盘早剥、前置胎盘、妊高症等病理产科状况；(5)孕早期有保胎等病史，三维B超示胎儿畸形；(6)伴既往精神疾病史、甲状腺疾病及家族史、糖尿病史及沟通障碍、神经障碍；(7)合并血色病、肝豆状核变性或α1-抗胰蛋白酶缺乏症等遗传性疾病；(8)对本研究所涉及的药物过敏，或过敏体质。采用抽签随机方法将其分为两组，各48例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较[(±s)，n(%)]

二、 方法

自妊娠20周开始，抗病毒治疗组口服替比夫定(北京诺华制药，国药准字H20070028)600 mg，1次/d。持续治疗4周后检测HBV DNA>2 lg IU/mL，则调整为序贯富马酸替诺福韦二吡呋酯(正大天晴药业，国药准字H20173303)治疗。分娩前HBV DNA为正常值的2倍及以上，则分娩后持续用药；停药后谷丙转氨酶异常升高，遵循乙肝治疗原则予以继续用药。停药7 d后方可母亲哺乳。非抗病毒治疗组未给予抗病毒药物治疗，肝功异常者行保肝降酶药物治疗。所有婴儿出生24 h内均注射乙肝免疫球蛋白100IU，同时在出生后12 h内及1、6个月时注射常规乙肝疫苗10 μg。

三、 观察指标

(一) 血清标志物水平 留取所有孕妇治疗前、治疗4周、分娩前、分娩后4周时外周静脉血，分离血清后于-20℃条件下保存备测。以电化学发光法行血清HBsAg、HBeAg检测；以微型PCR系统(7500型，美国ABI公司)，PCR-荧光探针法行HBV DNA载量(上海语纯生物科技)测定。

(二) 肝功能 以全自动生化分析仪(7080型，日本日立公司)，于各时点行肝功能(上海瑞永生物科技)检测。

(三) 并发症及HBV母婴传播阻断率 比较两组分娩并发症(包括羊水污染等)发生率及HBV母婴传播阻断率。

四、统计学方法

结 果

一、 两组治疗前后血清标志物水平比较

治疗4周、分娩前，抗病毒治疗组HBV DNA显著低于治疗前(P<0.05)，分娩前HBV DNA水平显著低于治疗4周时(P<0.05)；非抗病毒治疗组治疗前、治疗4周、分娩前、分娩后4周HBV DNA、HbsAg、HbeAg水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周、分娩前，抗病毒治疗组HBV DNA显著低于非抗病毒治疗组(P<0.05)，但两组治疗前、治疗4周、分娩前、分娩后4周HbsAg、HbeAg水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

二、 两组治疗前后肝功能指标比较

两组治疗4周、分娩前、分娩后4周谷丙转氨酶、谷草转氨酶均显著低于治疗前(P<0.05)；抗病毒治疗组治疗4周、分娩前、分娩后4周谷丙转氨酶、谷草转氨酶明显低于非抗病毒治疗组(P<0.05)，见表3。

三、两组孕产妇分娩并发症分析

在分娩并发症上，非抗病毒治疗组孕产妇占44.83%，抗病毒治疗组为38.81%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表2 两组治疗不同时点HBV DNA水平比较(±s)

注：与同组治疗前比较，①P<0.05；与同组治疗4周时比较，②P<0.05；与同组分娩前比较，③P<0.05

表3 两组治疗前后肝功能指标比较(±s，U/L)

注：与同组治疗前比较，①P<0.05；与同组治疗4周时比较，②P<0.05；与同组分娩前比较，③P<0.05

表4 两组孕产妇分娩并发症分析(例数，%)

四、 两组HBV母婴传播阻断率比较

抗病毒治疗组婴儿7月龄时检测乙肝标志物，HBsAb均呈阳性，HBsAg均呈阴性，母婴传播阻断率为100%；而非抗病毒治疗组母婴传播阻断率为89.66%(26/29)，显著低于抗病毒治疗组(χ2=7.155，P=0.007)。

讨 论

据报道，围生(产)期感染HBV者中慢性感染率占90%，婴幼儿时期感染HBV者中慢性感染率占25%～30%[4]。目前减少母婴传播，降低婴幼儿HBV感染率已成为慢性乙型肝炎防治重点。既往报道称乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白治疗方案仍存在免疫失败现象，近年来临床建议高危人群(高病毒载量者)需辅以抗病毒治疗来降低母血中HBV病毒含量，以期降低新生儿宫内感染及免疫失败发生率。

Wen等[6]发现高病毒载量HBeAg阳性妊娠女性孕中晚期行替比夫定母婴阻断干预效果显著，其宫内感染率(0%)明显低于未治疗组(8%)，且妊娠期病毒载量显著下降。Ding 等[7]报道576例HBsAg阳性母亲孕中晚期每日口服替比夫定600 mg至生产或产后1月，出生时新生儿表面抗原阳性率达8.7%，明显低于未做特殊处理组的27.1%；随访6～12月，替比夫定组表面抗原阳性率为0.7%，明显低于未做特殊处理组的12.2%，证实孕中晚期替比夫定干预可阻断乙肝HBeAg阳性孕妇母婴传播。

本研究发现，抗病毒治疗组治疗4周、分娩前HBV DNA水平明显低于治疗前，分娩前HBV DNA水平明显低于治疗4周时，且治疗4周、分娩前HBV DNA水平较非抗病毒治疗组低；而两组治疗前、治疗4周、分娩前、分娩后4周HbsAg、HbeAg水平并无明显变化，证实替比夫定干预能有效降低乙肝高病毒血症孕产妇HBV DNA水平，停药后HBV DNA回升至治疗前水平，但替比夫定对其体内HbsAg、HbeAg水平并不影响，可能与用药时间短、孕产妇多数处于 HBV感染免疫耐受期、妊娠所致基础免疫改变相关。另外，本研究发现，抗病毒治疗组HBV母婴传播阻断率明显高于非抗病毒治疗组，证实替比夫定干预能有效降低HBV母婴传播阻断率。

本研究发现，抗病毒治疗组治疗4周、分娩前、分娩后4周谷丙转氨酶、谷草转氨酶均较非抗病毒治疗组低，与Zeng等[8]报道相似，证实替比夫定干预能改善乙肝高病毒血症孕产妇肝功能。妊娠期、产褥期母体伴生理改变，加重肝脏负担。若妊娠期母体伴免疫耐受，会增加HBV病毒载量；孕期母体大量性激素产生，经肝脏代谢、灭活，而胎儿代谢、解毒也依赖母体肝脏：母体具有旺盛的新陈代谢，会增加营养物质消耗，分娩时劳累、大量出血等因素均会使肝脏负担加重。而替比夫定能抑制病毒复制，加快血液中病毒浓度下降，抑制肝细胞中病毒复制，减少受感染肝细胞及受损肝细胞，加快肝功能恢复，降低妊娠后期肝功异常发生率。

本研究发现，两组孕产妇分娩并发症发生率并无显著区别，证实妊娠中晚期替比夫定治疗乙肝高病毒血症孕产妇安全可行。目前临床已证实乙肝高病毒血症与产前出血、妊娠糖尿病、先兆早产等因素有关，一旦乙肝高病毒血症孕产妇伴严重肝功能异常，产后出血、胎儿窘迫、新生儿窒息等风险增加。目前尚缺乏乙肝高病毒血症孕产妇妊娠中晚期间服用替比夫定的安全性数据，但动物实验报道雌雄大鼠全身暴露剂量约为人治疗剂量的14倍时未发现生育力损害证据，替比夫定对胚胎、胎仔发育并无不良作用；而毒理学研究证实替比夫定无致畸性、致癌性、致突变性及线粒体毒性[9]。

综上，妊娠中晚期替比夫定治疗乙肝高病毒血症孕产妇安全可行，对降低其HBV DNA水平、改善肝功能、提高HBV母婴传播阻断率具有重要意义。但由于本研究样本量偏小，观察时间较短，所得结论可能存在一定偏倚，有待今后深入调查研究。