利福昔明联合乳果糖对肝性脑病转归的影响及其机制探讨

樊 硕，孙静波，李 静，李怡文

0 引言

肝性脑病是由严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其发生由多种因素导致，临床主要表现为意识障碍、行为失常及昏迷等[1]。绝大部分的肝硬化患者均存在轻微的肝性脑病，后者也是导致肝硬化常见的一种死亡因素。氨中毒学说是目前关于肝性脑病的发病机制中比较被认可的一种学说，因此，临床主要通过降低血氨水平作为治疗肝性脑病的首要目标[2]。乳果糖可通过促进肠道内有毒物质代谢产物排出体外，有效降低氨的产生，达到治疗肝性脑病的目的[3]。目前，乳果糖在肝性脑病中的应用较广泛，其虽有一定的临床使用价值，但多项临床研究显示，单一使用乳果糖治疗肝性脑病的效果并不理想。利福昔明可通过抑制细菌RNA的合成，达到杀菌的目的[4]，且近年研究显示，利福昔明可用于降低肝病患者肝性脑病的发生风险。本研究通过应用利福昔明联合乳果糖治疗肝性脑病，探讨其治疗效果及其对该病转归的影响与机制，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2015年6月至2017年5月在我院接受治疗的80例肝性脑病患者，按照随机数表法分为2组，各40例。观察组男32例，女8例；年龄23～63岁，平均(46.53±4.32)岁；乙型肝炎肝硬化29例，甲型肝炎肝硬化11例；肝性脑病分级：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例，Ⅲ期16例。对照组男29例，女11例；年龄22～64岁，平均(44.73±5.83)岁；乙型肝炎肝硬化25例，甲型肝炎肝硬化15例；肝性脑病分级：Ⅰ期8例，Ⅱ期12例，Ⅲ期20例。两组患者性别、年龄、疾病分级等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究均在患者及其家属知情下签署知情同意书，同时获得我院伦理委员会的批准。

纳入标准[5]：①检测符合肝性脑病的诊断标准，即伴有严重肝病或门体侧支循环形成的基础，且出现意识障碍、精神紊乱、扑翼样震颤；伴有明显的肝性脑病诱因，如消化道出血、感染等；②近1个月内未服用过镇静剂或中枢神经系统抑制剂。排除标准：①呼吸衰竭或心力衰竭患者；②其他代谢性脑病者；③慢性肾功能不全者；④急性自发性细菌性腹膜炎者。

1.2 方法 两组均给予常规治疗，即降血氨，低蛋白饮食，低流量吸氧，纠正电解质紊乱，抗感染等，此外，对于脑水肿明显的患者使用甘露醇降颅压治疗。对照组在此基础上给予乳果糖口服溶液(北京韩美药品有限公司，100 ml/支)，1次10 ml，3次/d；观察组在对照组基础上给予利福昔明干混悬剂(南京臣功制药股份有限公司，0.1 g×12袋/盒)治疗，口服，0.2 g/次，4次/d。两组均治疗7 d。

1.3 观察指标 比较两组临床疗效，记录治疗前后两组患者肝功能(ALT、AS、GGT)、血氨水平变化；并观察两组对肝性脑病转归的影响，即神志转清醒时间与智力试验：数字连接试验(NCT)与数字符合试验(DS)。

于治疗前后，分别收集患者清晨空腹静脉血2 ml、5 ml，将2 ml样本置于-20 ℃环境中保存用于检测肝功能；5 ml样本加入肝素钠抗凝，以3 000 r/min离心10 min，分离血清，将血浆置于-30 ℃保存用于检测血氨水平。使用全自动生化分析仪(武汉三丰医疗设备有限公司)进行检测。

临床疗效比较参考相关文献进行[6]。显效：治疗后临床症状明显缓解，且肝性脑病分期改善2级以上或完全恢复；有效：治疗后临床症状改善，且肝性脑病分期改善1级；无效：治疗后临床症状无缓解，且肝性脑病分期无改善，甚至恶化或死亡。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(例，%)

2.2 两组患者肝功能比较 治疗前，两组ALT、AST、GGT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者上述指标均明显降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表2。

2.3 两组患者血氨水平比较 治疗前，两组患者血氨水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血氨水平均显著降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表2 两组患者治疗前后肝功能比较(U/L)

表3 两组患者治疗前后血氨水平比较(μmol/L)

2.4 两组患者神志转清醒时间与治疗后智力试验比较 观察组神志转清醒时间与NCT明显低于对照组，DS则明显高于对照组，两组比较差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组患者神志转清醒时间与治疗后智力试验比较

3 讨论

肝性脑病是消化内科的一种危重症状，也是导致绝大部分肝病患者死亡的重要原因，目前其发病机制尚未明确。大部分的学者认为，肝性脑病的发生发展是由多种因素间相互作用而产生的结果，“氨中毒理论”为医学界广泛认可的解释。在正常生理情况下，氨经过肝脏代谢变成尿素后可直接从体内排出，不会对机体造成伤害。但对于肝硬化、肝癌等肝功能障碍的患者，氨的代谢能力会下降，从而使血氨水平升高，诱发肝性脑病的发生[7]。血氨水平的升高会导致脑能量代谢出现异常，使中枢兴奋性受到干扰，抑制神经递质的正常传递，从而使神经功能受损[8]。且有文献显示，重度肝病患者肌肉以及脑组织氨的代谢明显增加，对神经功能的损伤更大。由此可见，治疗肝性脑病应从降低血氨水平入手[9]。

乳果糖是临床治疗肝性脑病的常用药物，其可降低结肠的pH值，抑制肠道嗜碱性细菌的生长，减少蛋白质的分解；乳果糖可在肠腔内酸性发酵，增加小分子酸，从而使其渗透性增高，加速肠道蠕动，有效缩短了粪便在肠腔内的停留时间，不利于氨的生成与吸收，最终达到降低血氨的目的[10-11]。本研究发现，单纯使用乳果糖治疗肝性脑病，总有效率仅为72.50%。有文献报道，乳果糖在治疗中常出现腹痛、呕吐、肠胃胀气等严重不良反应而导致治疗中止，从而影响其治疗效果[12]。但本结果中未发现患者出现严重的不良反应，可能与疗程较短或研究对象较少有关。

利福昔明是一种低吸收量的抗微生物制剂，在感染性腹泻的治疗中应用较广[13]。肝硬化患者肠内细菌过度繁殖、肠道动力发生紊乱，诱发了体内炎症因子的增加，从而加重了肝脏损伤，形成恶性循环[14]。因此，利福昔明联合乳果糖治疗肝性脑病具有一定的理论基础。本研究结果表明，联合治疗后其临床总有效率达90.00%，且血氨水平均显著降低，提示利福昔明与乳果糖联合治疗肝性脑病具有一定的协同作用。利福昔明的作用机制为抑制细菌多聚酶，阻断细菌RNA转录过程，从而使细菌蛋白质合成受阻，使氨的产生降低，从而降低了血氨水平。同时本研究发现，利福昔明对肝性脑病具有显著的催醒作用，可有效改善NCT、DS检测结果，提示利福昔明对肝性脑病的转归有良好的作用，与相关文献结论一致[15]。

本研究结果显示，二者联合治疗后，患者ALT、AS、GGT水平均明显降低，提示肝功能明显改善，可能与患者血氨水平降低使病情得到缓解，进而改善了患者的肝功能有关，但具体治疗机制需进一步探讨。

综上所述，利福昔明联合乳果糖治疗肝性脑病可显著降低患者血氨水平，从而提高临床疗效，同时可有效改善NCT、DS检测结果，对肝性脑病的转归具有良好的作用。