米力农与重组人脑利钠肽对慢性心力衰竭患者心脏结构及功能、炎症因子及RAAS的影响比较

戴大银，邓学军，余冬梅

0 引言

慢性心力衰竭是心肌收缩力下降导致心脏血液输出量减少，不能满足正常机体代谢需要的临床综合征[1]。研究显示,呼吸道感染、心律失常、过度体力劳动、治疗不当和用药不当等均可导致心血管疾病的发生发展。心力衰竭是心血管疾病发展至终末期的共同表现，临床上常表现为双下肢水肿、劳累性呼吸困难、口唇发绀[2]、食欲不振、恶心、呕吐等症状，严重时可导致肺淤血、肺水肿、体循环静脉瘀血和水钠潴留，患者最终因泵衰竭、心律失常而死亡。流行病学研究表明，慢性心力衰竭高发于70～80岁，其中男性发病率高于女性，人群中的患病率约为1.5%～2.0%[3]，目前发病率逐渐升高，严重影响人们的生活水平，因此,如何有效防治慢性心力衰竭，已成为心内科的重点研究课题。

米力农是磷酸二酯酶抑制剂，可抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性，从而提高心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度，使细胞内钙离子浓度增加，心肌收缩力增强，促使心排血量增加。重组人脑利钠肽与利钠肽受体结合，引起细胞内环单磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高，从而降低心脏的前后负荷。米力农与重组人脑利钠肽是目前常用的两种药物[4]，且有较好的临床疗效，前者属于正性肌力药物，后者属于重组人脑肽，但国内针对两种药物的疗效比较鲜有系统研究报道，因此,本研究基于此课题展开报道，旨在为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年10月至2017年10月收治的慢性心衰患者120例为研究对象。

纳入标准[5]：①均符合《中国心力衰竭和治疗指南》2016版中关于慢性心力衰竭的诊断标准；②年龄20～80岁；③符合心功能NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级；④心脏彩色多普勒超声诊断证实LVEF<40%；⑤未接受过米力农和重组人脑利钠肽治疗者，且无以上药物过敏；⑥均自愿参加并签署知情同意书。

排除标准：①对本研究药物过敏者；②患有严重血液、免疫系统疾病或恶性肿瘤者；③合并有其他影响治疗效果的疾病者。

采用随机数字法将纳入患者分为对照组和观察组，其中对照组62例，观察组58例。对照组患者男32例，女30例，年龄55～79岁，平均年龄(69.85±0.78)岁，病程1～3年，平均病程(1.89±0.42)年。观察组患者男29例，女29例，年龄54～79岁，平均年龄(69.45±1.32)岁，病程1～3年，平均病程(1.67±0.66)年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患者均接受扩血管、降压、使用利尿剂、去除诱因等常规治疗，在此基础上，对照组加以米力农治疗，观察组患者加以重组人脑利钠肽治疗。具体方法：对照组给予米力农注射液(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H10970051，5 mg/支)治疗，先以50 μg/kg缓慢静脉注射，后以0.5 μg/(kg·min)静脉给药；观察组给予重组人脑利钠肽(成都诺迪康公司，国药准字s20050033)治疗，先以1.5 kg/μg缓慢静脉注射，后以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)静脉给药，两组给药持续时间均为24 h，均连续治疗7 d。治疗期间，观察患者病情变化并记录。

1.3 观察指标 ①比较两组患者的治疗总有效率；②比较两组患者治疗前后的心排血量(CO)、每搏输出量(SV)、心脏指数(CI)等功能指标水平；③比较两组患者治疗前后的左室后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVST)、左房舒张期内径(LADd)、左室心肌质量指数(LVMI)、B型钠尿肽(BNP)等心肌重构指标水平；④比较两组患者治疗前后血清白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平；⑤比较两组患者治疗前后的肾素(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)等RAAS活性指标水平。

1.4 疗效标准及检测方法

1.4.1 疗效标准 根据治疗后症状体征及NYHA进行评定[6]。①显效：治疗后患者呼吸困难症状有明显缓解或完全消失，心功能改善程度≥Ⅱ级；②有效：患者呼吸困难症状减轻，Ⅰ级≤心功能改善程度<Ⅱ级;③无效：呼吸困难症状、心功能无改善或恶化。治疗总有效率=(治愈率+显效率)×100%。

NYHA分级：Ⅰ级为患者有心脏病，但日常活动量不受限制，一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛；Ⅱ级为心脏病患者的体力活动轻度受限制，休息时无自觉症状，一般体力活动引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛；Ⅲ级为患者有心脏病，以致体力活动明显受限制，休息时无症状，但小于一般体力活动即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛；Ⅳ级为心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰症状，体力活动后加重。

1.4.2 检测方法 采用心脏彩色多普勒超声诊断仪(北京现欧亚医疗设备技术有限公司,规格型号ESO1)检测患者治疗前后CO、SV、CI、LADd、LVPWT、IVST、LVMI；用Triag.BNP对两组患者治疗前后的BNP进行测定；患者治疗前后静脉采血5.0 ml，1 500 r/min离心10 min后取上层血清液，-80 ℃保存待测，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清IL-6和TNF-α水平，试剂盒由北京方程生物科技有限公司提供，所有步骤均严格参照操作说明书进行；采用放射免疫法检测PRA、AngⅡ、ALD含量。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为93.10%，对照组为77.42%，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.78,P=0.02)。见表1。

表1 两组患者疗效比较(例，%)

2.2 两组患者治疗前后超声心功能指标比较 治疗前，两组患者的CO、SV、CI水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的CO、SV、CI水平均明显升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后心肌重构指标水平比较 治疗前，两组患者LVPWT、IVST、LVMI、LADd、BNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的LVPWT、IVST、LVMI、LADd、BNP水平均明显下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.4 两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α水平比较 治疗前，两组患者血清IL-6、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血清IL-6、TNF-α水平均明显下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

2.5 两组患者治疗前后RAAS指标含量比较 由表5可知，治疗前，两组患者PRA、AngⅡ、ALD水平比较差异无统计学意义(P>0.01)；治疗后，两组患者PRA、AngⅡ、ALD水平均明显下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表2 两组患者治疗前后超声心功能指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01

表3 两组患者治疗前后心肌重构指标水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01

表4 两组患者治疗前后血清IL-6和TNF-α水平比较

注：与治疗前比较，**P<0.01

表5 两组患者治疗前后RAAS指标含量比较

注：与治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01

3 讨论

慢性心力衰竭患者的肝脏长期处于淤血和缺氧状态，从而引起肝细胞萎缩、结缔组织增生，导致肝硬化、脾大、腹水的出现，腹水的压力会加重心力衰竭，形成恶性循环。同时，患者常伴有水电解质紊乱，易诱发心房颤动、心室颤动、室性心动过速等并发症。需长期卧床休息或者伴有下肢骨折的患者，易出现下肢静脉血栓，血栓脱落后进入血液循环，导致肺栓塞[7]，可导致患者出现胸痛、心悸、咯血、呼吸困难等临床症状。研究表明，患者出现心力衰竭症状后，其5年生存率与恶性肿瘤相当[8]，因此，加强对慢性心力衰竭的诊断和治疗具有重要意义。

目前，临床上治疗心力衰竭主要以抑制RAAS系统药物、β受体阻断剂、利尿药、正性肌力药物为主[9]，其中代表药物有米力农、重组人脑利钠肽、地高辛、螺内酯等。

米力农是磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂的代表性药物之一，其通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ的合成，阻碍cAMP分解转化为5′AMP[10-11]，导致机体cAMP水平升高，促使大量Ca2+内流，将摄取的大量Ca2+释放到细胞浆液，此时，心肌细胞的兴奋收缩偶联增加[12-13]，心肌收缩、舒张能力增强，心脏做功效率增加，表现为正性肌力作用。米力农可直接作用于肾动脉，降低肾血管阻力，增加肾的灌注血流量，可能有直接抑制RAAS系统的作用[14-15]。研究表明，心力衰竭患者长期使用米力农，其病死率显著增加。王爱军等[16]研究表明，短期使用米力农患者的病死率并未增加，其机制可能与人群和用药持续时间有关。

重组人脑利钠肽是一类与人体内源性脑利钠肽(BNP)有相同生理作用的重组人脑利钠肽，其进入血液系统后可拮抗肾素血管紧张素，调节血管的收缩与舒张，拮抗心肌细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素[17-21]、去甲肾上腺素，使血管通透性增强，拮抗交感神经系统可降低体循环阻力、增加冠状动脉供血，拮抗RAAS系统，使心脏负荷降低、心输出量增加，同时，促使肾小管对水钠的重吸收增加，表现出强大的排水、排钠、扩血管作用。有研究证实，BNP与CO、SV、LADd、LVEDd关系密切，与利钠肽受体(该受体与鸟苷酸环化酶相藕联)特异性结合，引起细胞内环单磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高和平滑肌细胞舒张，cGMP能扩张动脉和静脉，迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细血管楔嵌压(PCWP)，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心衰患者的呼吸困难及其他症状。也有研究证实，心力衰竭患者使用重组人脑利钠肽后PCWP降低，尿量增加，且作用效果明显优于硝酸甘油，不良反应小，且无正性肌力作用，不增加心肌的耗氧[22]。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组，表明重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭疗效更高；治疗后，观察组的CO、SV、CI水平均明显高于对照组，表明重组人脑利钠肽相较于米力农改善心功能的作用更强；观察组的LVPWT、IVST、LVMI、LADd、BNP值明显低于对照组，表明重组人脑利钠肽抑制心肌重构的作用较米力农更强。

近年来研究显示，RAAS系统异常激活在慢性心力衰竭的发生发展中起着重要作用，慢性心力衰竭时，交感神经处于兴奋状态[23]，血压和心率代偿性升高；外周血管收缩导致肾素分泌增加，此时RAAS系统被激活，使机体醛固酮分泌增加，肾小管、集合管增加对水和氯化钠的重吸收，代偿性提高组织和器官的血液灌流，肾素释放后，存在于血浆中的血管紧张素原、转换酶可调节机体，实现RAAS系统的神经体液调节。本研究结果显示，观察组的PRA、AngⅡ、ALD值明显低于对照组，表明重组人脑利钠肽相较于米力农抑制RAAS系统活性能力更强；同时观察组的IL-6、TNF-α值明显低于对照组，表明重组人脑利钠肽抑制心力衰竭患者机体内炎症反应的效果优于米力农，与目前的研究结果一致。

综上所述，重组人脑利钠肽治疗慢性心衰的临床疗效优于米力农，能有效增强心功能、逆转心肌重构、抑制炎症反应和RAAS系统的活性，且安全性较高，值得在临床上推广。