腹腔镜治疗结石相关性肝内胆管癌的临床对比研究

叶冠雄 秦 勇 徐胜前 吴成军 王 世 潘德标 王 俊 叶海林

肝内胆管细胞癌(ICC)是肝脏系统的一种罕见的恶性肿瘤,占胆管癌的5%～10%[1,2]。 目前，肝内胆管细胞癌治疗的首选方式是根治性切除手术，切除肿瘤，取尽结石，控制肝内胆管细胞癌变，保证患者术后生存质量[3]。而国外研究者在20世纪初报道腹腔镜肝脏切除术后，腹腔镜手术得到了高速的发展，目前临床上腹腔镜不仅用于良性肝脏肿瘤的治疗，还扩展到肝癌切除中[4]。但是考虑腹腔镜下结石的完全清除率、术中时间延长导致的血管意外，同时机体肝脏部位暴露困难，腹腔镜治疗结石相关性肝内胆管细胞癌操作难度增大、腹腔镜肝切除术的技术要求高，导致腹腔镜肝切除用于治疗结石相关性肝内胆管细胞癌报道较少。本研究从2013年1月～2017 年12月在笔者医院经筛选符合纳入标准的60例结石相关性肝内胆管细胞癌患者进行对比研究，探讨应用腹腔镜肝切除术治疗结石相关性肝内胆管细胞癌的可行性、安全性及治疗效果。

材料与方法

1.一般资料:经笔者医院伦理学委员会审核批准，患者自愿签署知情同意书，所有从事此项研究的患者需符合以下标准:①年龄30～75岁，体重指数(kg/m2)≤25；②既往无手术史及下消化道及盆腔手术史；③患者均无肝门胆管狭窄,术前肝功能均为Child-Plug A级;④通过上腹部CT或MRI增强结果确诊为结石相关性肝内胆管细胞癌患者，结石局限于肝段、 肝叶的区域型的多发结石,无法通过肝门胆管取尽结石者，尤其是左肝叶区域型多发结石; ⑤局限于左、右(或左肝外叶)肝分布的结石，对侧肝脏代偿好；⑥伴有肝纤维化、 肝萎缩， 需要行肝切除去除病灶者；⑦术中均行快速冷冻切片提示结石相关性肝内胆管细胞癌患者。排除标准: (1)已接受其他有关治疗，可能影响本研究的效应指标观测者。(2)合并有以下疾病者：①严重肝脏、肾脏功能不全，重度腹腔积液；②肿瘤占肝总体积 80%以上；③门脉主干完全性癌栓；④重度门脉高压;⑤重度骨髓抑制，凝血机制障碍；⑥全身广泛转移或全身衰竭者；⑦严重危及生命的原发性疾病以及精神病患者。(3)某些特征人群如年龄在<30岁或>75岁的患者等。(4)与具体研究病种有关的其他需排除的因素。(5)在该院行肝内胆管癌复发后手术治疗的患者。(6)合并肝外胆管细胞癌或者肝细胞肝癌。(7)术中发现广泛转移行减瘤手术者。(8)全身麻醉高危人群。60例患者入组分为腹腔镜组和开腹组，各30例。腹腔镜组，男性20例，女性10例，患者年龄35～75岁，平均年龄63.31岁；开腹组，男性22例，女性8例，患者年龄34～74岁，平均年龄62.98岁；其中，并存糖尿病者开腹组10例、腹腔镜组9例，高血压者分别为15例和14例。两组患者术前血糖调至空腹10mmol/L以下，血压控制在140/90mmHg以下；且两组患者在性别、年龄、体重指数、肝功能Child-plug分级、结石及肿瘤的分布及合并疾病比较，差异无统计学意义(P<0.05)，纳入研究的患者，其肝内胆管癌及结石大部分集中在左半肝，并且两组的例数接近，差异无统计学意义(P<0.05)，其中两组左肝外叶结石及肿瘤分别为3例，但为达到根治性治疗效果，均行左半肝切除术，因右肝结石合并胆管癌病例数少，差异无统计学意义，故给予剔除，综上所述，两组患者的基线资料一致，具可对比性，详见表1。

2.研究设计:①经笔者医院伦理学委员会审核批准，患者自愿签署知情同意书；②术后当天、术后第1天及术后1个月切口疼痛评分，通过患者视觉模拟评分(VAS)，范围为0.1(轻微痛)～1(剧痛)之间进行选择；③术后疼痛的评价也可以通过患者是否需要止痛药来进行评定；术后1个月切口美容效果也可以通过VAS，范围为0(最差效果)～100%(最好结果)之间进行评分；④术中岀血量应用称重法，即干纱条计算法，血纱条重量的总量-干纱条重量的总量，以1g为1ml换算，然后再加上吸引器瓶中血量(减除术中液体冲洗及胆汁吸引量)为总出血量 。

3.手术方法:(1)腹腔镜行结石相关性肝内胆管细胞癌根治术:患者取仰卧位，采用全身麻醉, 取头高脚低左侧稍斜体位，脐下缘切口进气腹针，CO2气腹压力14mmHg，拔除气腹针，置入10mm Trocar，置入10mm 30°腹腔镜，再在直视下于左、右锁骨中线肋缘下2cm处、脐上缘水平分别穿刺置入5mm、5mm、5mm及12mm Trocar各1只，以5孔法操作, 行腹腔镜探查肿瘤有否破裂，充分显露肿瘤所在肝段，行左半肝切除术、胆囊切除术等，用超声刀或彭氏电刀将肝圆韧带和镰状韧带切断，分离左冠状韧带及部分右冠状韧带，切断左三角韧带；解剖第一肝门或者第二肝门， 分离出所需切除左肝动脉、门静脉，用Ham-lock 夹夹闭、切断，尽量充分暴露肿瘤，用超声刀、彭氏电刀或电刀顺行分离肝实质(在肿瘤边缘2cm以上切除肿瘤)，肝脏断面血管及胆管用Ham-lock 夹或钛夹一一结扎、切断。冲洗肝创面，彻底电凝止血，利用胆管镜及激光碎石等设备，尽量取尽肝内胆管结石，延长剑突下切口约2.5～5.0cm, 标本腹腔内装入标本袋后剪碎从剑突下切口取出，术中行快速冰冻切片明确病理，同时行肝门部区域淋巴结清扫术，根据术中情况同时行胆总管探查/术中胆管镜探查术或胆总管探查/术中胆管镜及钕激光碎石术，肝脏创面留置橡胶管引流。(2)开腹行结石相关性肝内胆管细胞癌根治术：患者取仰卧位，采用全身麻醉； 采用右侧肋缘下弧形切口或“L”形切口，长约30cm，切开皮肤，皮下组织及腹壁各层逐层进腹，行腹腔镜探查肿瘤有否破裂，充分显露肿瘤所在肝段，根据肿瘤位置分别切断结扎肝圆韧带，切断肝镰状韧带，游离肝左冠状韧带，左三角韧带，部分右冠状韧带，肝胃韧带，充分游离肝脏，解剖第一肝门或者第二肝门， 分离出所需切除左肝动脉、门静脉，结扎、切断，尽量充分暴露肿瘤，行左半肝切除术，(在肿瘤边缘2cm以上切除肿瘤)用超声刀、彭氏电刀或电刀顺行分离肝实质，肝脏断面血管及胆管用小钛夹或丝线一一结扎、切断，冲洗肝创面，彻底电凝止血；利用胆管镜及激光碎石等设备，尽量取尽肝内胆管结石，术中行快速冰冻切片明确病理，同时行肝门部区域淋巴结清扫术，根据术中情况同时行胆总管探查/术中胆管镜探查术或胆总管探查/术中胆管镜及钕激光碎石术，肝脏创面留置橡胶管引流。

表1 两组患者的一般资料

-.未作统计学比较

4.观察指标:严格记录手术时间、术中并发症、术中中转开腹率、术后镇痛药物应用、术中出血量、切口感染、术后住院时间、术后1个月切口美容效果、术后当天切口、术后第1天切口及术后1个月切口疼痛及术后半年肿瘤复发率等指标并进行比较。

结 果

1.手术情况:腹腔镜组中2例患者由于肝内外胆管炎症重、肝脏出血量大、肝十二指肠韧带解剖困难，改行中转开腹手术(剔除2例)，其余均顺利完成手术，手术时间腹腔镜组为253.93±22.37min, 开腹组218.87±32.35min，腹腔镜组的手术时间长于开腹组(t=4.827,P<0.01)，术中出血量腹腔镜组374.54±12.62ml,开腹组412.87±8.10ml，差异有统计学意义(t=9.433,P<0.01),详见表2。

表2 两种手术情况比较

2.术后恢复与并发症情况:腹腔镜组在术后随访1个月切口美容效果及疼痛上明显优于开腹组(P<0.01)，腹腔镜组在切口感染明显少于开腹组(P<0.01)，但术后胆漏的发生率与开腹组相当(P>0.05)，无死亡病例，相关并发症经保守治疗后均痊愈；腹腔镜组术后当天及第1天疼痛及术后镇痛药物应用上低于开腹组，差异有统计学意义(P<0.01)；腹腔镜组在术后住院时间、下床活动时间及恢复饮食时间均短于开腹组，差异有统计学意义(P<0.01)；所有病例均随访6个月，未发现胆管结石复发及胆管狭窄等并发症，但复查腹部CT或腹部MRI发现腹腔镜组有10例患者复发，开腹组有11例复发，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，针对复发的病例已给予介入治疗或化学、药物治疗。两组在术后胆漏及术后半年肿瘤复发率比较，差异无统计学意义(χ2=0.432，P=0.511；χ2=0.006，P=0.94)，余各指标两组比较，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 腹腔组与开腹组疗效的比较

3.结石清除率:两组患者术后共同处理: 术后基本情况稳定后常规带T管出院，2个月后返院复查腹部增强CT或腹部MRI及T管造影，若发现胆管仍存在结石，可经T管窦管胆管镜探查取石及激光碎石术；腹腔镜组发现2例右肝内胆管结石残留，其中1例经T管窦道胆管镜探查取石及激光碎石后，取净结石，另1例因发现肝内胆管癌术后复发，考虑患者目前未出现急性胆管炎临床症状，患者拒绝行二期胆管镜取石治疗，而积极进行术后化疗；开腹组发现3例肝内胆管结石残留，其中2例均经T管窦道胆管镜探查取石及激光碎石后，取净结石；其中1例右肝4级胆管以上仍存在少量结石，即时结石清除率腹腔镜组为89.3%， 开腹组为90.0%；最终结石清除率腹腔镜组为96.4%，开腹组为96.0%，两组在即时清除率及最终清除率比较，差异无统计学意义(P=0.626,t=0.626，P=0.631,t=0.631)，术后随访未见结石复发(表4)。

表4 两种手术疗效比较[n(%)]

讨 论

肝内胆管细胞癌原发于肝内胆管上皮细胞，研究显示其发生机制与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、胆管结石、硬化性胆管炎、肥胖等具有相关性[5,6]。近年该疾病发生率逐年上升[7，8]。其发生与众多致病因素相关，肝内胆管结石是其中重要的致病因素，高达3%～10%肝内胆管结石患者发生ICC[9]。黄志强[10]提出肝内胆管结石的治疗原则是切除病灶、取净结石、去除狭窄、解除梗阻，建立合理通畅引流。近年来，随着微创理念的推广、手术器械的改良和手术经验的积累，腹腔镜肝切除术逐步成为治疗肝肿瘤及肝内胆管结石的一种较常用的技术[11～14]。而腹腔镜肝内切除术对肿瘤发生部位及直径具有一定要求，适用于病变位于肝脏Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ段浅表位置，不适用于肝脏膈面、位置深的肝段。而本研究中58例患者的手术方式选择为左半肝切除术、肝门部区域淋巴结清扫术、胆囊切除、胆总管切开探查、 胆管镜探查取石、胆管镜下激光碎石、T管引流术，符合赵国栋等[15]提出模式化腹腔镜肝切除理念，使手术难度降低，便于手术的可重复性。随着腹腔镜水平的提高，腹腔镜肝门部区域淋巴结清扫术在近年逐渐应用增加。

本研究结果显示，腹腔镜组患者的术中出血量、术后胃肠道功能恢复时间、术后下床活动时间、住院时间及并发症发生率与文献报道的基本一致，并显示出较好的近期及远期疗效(表2、表3)。但本组患者的手术时间较文献报道的略长[16～20]。究其原因可能为：①腹腔镜下取肝内外胆管结石操作费时；②腹腔镜下操作精细，运用超声刀、“彭氏”刮吸刀、双极电凝及Ham-lock 夹联合解剖肝内细小的动静脉及胆管耗时；③腹腔镜下缝合肝脏创面胆管及胆总管操作耗时；④因腹腔镜治疗结石相关性肝内胆管细胞癌技术操作较复杂，手术速度慢，与医生熟练程度有一定关系，故导致手术时间的延长。

在结石清除率方面，腹腔镜组与开腹组的最终结石清除率分别达到96.4%和100%,两组比较差异无统计学意义(P=0.631,t=0.631，表4)。且术后随访6个月,未见明显肝内外胆管结石复发,说明腹腔镜治疗结石相关性肝内胆管细胞癌中的取石效果与开腹组相当，这是因为有以下几方面的原因： (1)手术病例的选择很重要， 两组均有27例局限于左半肝的肝内胆管结石患者，腹腔镜组有14例患者左右肝管均有结石，开腹组有15例患者左右肝管均有结石，但全部手术行左半切除术、胆囊切除术，其中腹腔镜组15例同时行胆总管探查/术中胆管镜探查术、开腹组16例同时行胆总管探查/术中胆管镜探查术,腹腔镜组13例同时行胆总管探查/术中胆管镜及钕激光碎石术、开腹组14例同时行胆总管探查/术中胆管镜及钕激光碎石术，通过上述手术可完全去除局限于左半肝内的胆管结石及肿瘤，右肝内胆管扩张明显，而右肝胆管结石大部分不超过3级肝管，使得腹腔镜条件下可以通过胆管镜进行探查取石，保证了结石的清除率。(2)配合良好的手术团队能保证肝切除手术的安全开展。(3)该研究单位引进了胆管激光碎石系统，通过胆管镜激光碎石可以解决腹腔镜联合胆管镜取石难以取出困难部位结石问题，通过激光的功率可以把肝内外胆管结石击碎，通过网篮或加压冲洗就可以把结石取出；使肝内外胆管结石取出更彻底，能达到通畅引流、彻底清除结石、去除病灶、降低了复发率等优势，这与皮勇等[21]的研究结果一致。

在患者术后疼痛方面，根据笔者用视觉模拟评分法对比腹腔镜组与开腹组术后患者的疼痛感受的研究结果，患者术后当天、术后第1天疼痛，两组差异有统计学意义(0.31±0.21 vs 0.83±0.07,P=0.000;0.17±0.04 vs 0.68±0.08,P=0.000),且术后应用镇痛药物两组比较差异有统计学意义(P=0.000，χ2=24.86),而患者术后1个月随访切口疼痛，开腹组明显高于腹腔镜组(0.13±0.02 vs 0.32±0,07，P=0.000)，这可能是因为开腹手术，创口大,把皮肤、腹腹直肌及神经组织全部切断，导致患者术后切口疼痛明显，而腹腔镜手术只需要在剑突下正中位置取一切口约2.5～5.0cm的创口，取出标本，由于手术切口小，腹壁神经受损伤少，故疼痛感不明显。

在腹腔镜肝切除中，控制出血及预防胆漏是手术的关键。近期通过回顾性病例研究发现，腹腔镜手术并不增加胆漏的发生。Cauchy等[22]对233例腹腔镜下肝切除术患者进行观察发现，13.5%的患者出现术后胆漏情况。在本研究中，腹腔镜组术中出血量明显少于开腹组(P<0.05)，腹腔镜组胆漏发生率低于开腹组，为10.7%。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。腹腔镜组胆漏的发生率低于国外学者的研究，而开腹组高于国外研究平均水平，说明腹腔镜在治疗结石相关性肝内胆管细胞癌在技术方面是安全、 可行的，比开腹组在预防胆漏的发生率具有一定的优势，这与近期的研究结果是一致的。而笔者积累的经验是，利用腹腔镜高清视频的局部的放大和良好的视野，同时采用超声刀、“彭氏”刮吸刀、双极电凝及Ham-lock 夹等腔镜器械的联合使用，有利于精细操作，使一些微小的血管及胆管都在腹腔镜下闭合，可以降低术中术后大出血，减少了术后胆漏发生率。

综上所述，腹腔镜治疗结石相关性胆管细胞癌是安全可行的， 并且具有以下优势：伤口小，术中无需牵拉、挤压内脏，内环境干扰小，患者的痛苦轻，术后恢复快,切口感染率低，并发症少；但腹腔镜肝切除术是具有较大挑战性的手术，术者应具备娴熟的腹腔镜技术和肝胆外科技术，应在确保患者安全和疗效的前提下开展该手术。