阿加曲班治疗恶性肿瘤化疗患者PICC置管术后静脉血栓形成的临床观察

张美君 赵 钢 于文慧 高 原

经外周置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheters,PICC)，是经肘部贵要静脉、正中静脉或头静脉穿刺，导管尖端达上腔静脉的深静脉置管技术。PICC置管术后形成相关上肢静脉栓(upper extremity venous thromboembolism,UEVT)是指血管内血凝块形成或者血凝块黏附于导管管壁，包括浅静脉血栓(superficial venous thrombosis,SVT) 和深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)。研究报道显示肿瘤患者尤其是恶性肿瘤PICC置管术后静脉血栓的发生率较高，严重损害患者的生存率，增加了病死率。

资料与方法

1.一般资料:本研究纳入的60例病例均为2013年1月～2018年10月于笔者医院周围血管科收治的肿瘤患者PICC置管术后静脉血栓患者。

2.诊断标准[1]：患者穿刺侧上肢出现肿胀、疼痛、皮温升高、皮肤颜色发绀、瘀斑等症状的可疑相关性静脉血栓患者，通过彩色多普勒超声确诊。超声用于诊断静脉血栓的形成，诊断标准为静脉腔内有血栓回声，探头加压时静脉不能被压扁或部分压扁，血栓部位无血流信号。

3.纳入标准：①由笔者医院2013年1月～2018年10月收治，病理确诊为恶性肿瘤患者;②由专业的静脉置管小组，行PICC置管；所有的置管患者，置管后均拍摄胸片，确定导管尖端位于T7或T8水平，即解剖学水平的上腔静脉;③经B型超声确诊上肢静脉血栓形成;④知情同意，自愿参加，依从性良好者。

4.排除标准：①非肿瘤患者留置导管;②门诊留置导管患者以及临床基本资料缺失的患者。

5.脱落标准：①在试验过程中突发不良的事故，产生了特殊的并发症及生理问题，不能继续接受试验者;②试验过程中存在各种突发的因素导致患者提前退出治疗者;③临床资料不全，有效性以及安全性受到影响者。

6.治疗组治疗：治疗组即阿加曲班组: 将阿加曲班阿加曲班注射液(商品名：达贝)由天津药物研究院药业有限责任公司生产，规格20ml：10mg，产品批号：国药准字H20050918，10mg加入生理盐水250ml中静脉滴注，3h滴完，每天1次，共7天；对照组即肝素组：依诺肝素(低分子肝素钠注射液)，商品名为克赛，赛诺菲(北京)制药有限公司生产，规格 0.4ml，4000AxaIU，皮下注射，每天1次，共7天。

7.观察指标：观察患者治疗前后血小板计数、活化部分凝血活酶时间、血浆凝血酶原时间、凝血酶时间、血浆D-二聚体、上肢周径差的变化情况及治疗前后血管再通情况。

8.疗效判定标准：① 痊愈: 患侧疼痛、肿胀完全消失，彩色超声检查证实示病变血管完全再通; ②显效: 患侧疼痛、肿胀基本消失，彩色超声检查证实病变血管声有血流信号，轻度反流; ③有效: 患侧疼痛、肿胀均减轻，彩色超声检查证实病变血管小部分再通; ④无效: 患侧疼痛、肿胀未减轻，彩色超声检查证实无血流信号。总有效=治愈+显效+有效。

结 果

1.治疗组与对照组一般情况比较:(1)两组患者年龄、性别、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。(2)肿瘤类型分布:肿瘤类型分布情况，治疗组肺癌11例、胃癌6例、乳腺癌9例、结直肠癌3例、淋巴癌1例；对照组肺癌13例、胃癌4例、乳腺癌10例、结直肠癌1例、淋巴癌2例。(3)置管形成时间:患者置管形成时间比较，治疗组1周10例、2周14例、3周6例；对照组1周9例、2周13例、3周8例。(4)Caprini评分[2]:两组患者Caprini评分比较，治疗组高危组Caprini评分(3～4分)2例、极高危组(5～7分)24例、极高危组(>7分)4例；对照组Caprini评分(3～4分)4例、极高危组(5～7分)19例、极高危组(>7分)7例。

表1 两组患者年龄、性别、病程比较

2.临床疗效的比较:治疗后治疗组痊愈12例、显效9例、有效7例、无效2例，总有效率93.33%。治疗后对照组痊愈10例、显效12例、有效5例、无效3例，总有效率90.00%。两组之间临床疗效比较，治疗组总有效率高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 临床疗效比较[n(%)]

3.上肢周径差比较:两组患者治疗前上肢周径差比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前后组内上肢周径差比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后优于治疗前。治疗后两组患者组间上肢周径差比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 治疗前后上肢周径差比较

与治疗前比较，*P<0.05

4.指标变化：两组患者治疗前APTT、PT、DD、TT、PLT比较,差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组治疗前后APTT、PT、DD比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗前后TT、PLT比较,差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗前后PT、DD、TT、PLT比较,差异有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗前后APTT比较,差异无统计学意义(P>0.05)。两组间PLT、DD比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者组间APTT、PT、TT比较，差异无统计学意义(P>0.05,表4)。

表4 治疗前后指标变化比较

与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

讨 论

静脉血栓形成的因素包括静脉壁的损伤、静脉血流缓慢和血液高凝状态[3]。血液高凝是引起静脉血栓的主要因素。研究中发现恶性肿瘤并发静脉血栓的发生率占上肢深静脉血栓的4%～10%[4]。恶性肿瘤表达组织因子、促凝素等可引起血小板聚集[5]。肿瘤患者化疗期间PICC置管逐步普及，机械摩擦过程中置管后并发症静脉血栓发生率为27.35%[6]。肿瘤中乳腺癌的高发率久居不下，术后静脉、淋巴水肿压迫可导致压迫上肢静脉，增加了UEVT发生率。恶性肿瘤PICC置管术后静脉血栓的发生率有所增高[4]。临床上彩色多普勒超声检查，敏感度高、特异性强，作为首选检查方法。

静脉血栓的治疗有溶栓、抗凝、手术取栓等方法。肿瘤患者溶栓的过程中，血栓可能包含癌栓，可能会加速了肿瘤的转移[7]。目前首选治疗方法以抗凝为主，延缓减少肺栓塞的致死率[8]。普通肝素或低分子肝素联合华法林常应用于静脉血栓的治疗中，普通肝素药代动力学不稳定，容易引起血小板减少症，有发生出血的危险[9]。低分子肝素钠有降低血小板和纤维蛋白原的作用，临床上常用于治疗静脉血栓的疾病[10]。阿加曲班作为新型凝血酶抑制剂，直接作用在凝血酶发挥有效作用，并且广泛应用在欧美国家该类疾病的治疗[11]。其抗血栓作用是通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集发挥其抗凝血作用[12]。阿加曲班出血发生率低、半衰期短、剂量可调节，因其分子量小，可进入血栓内部，参与灭活与纤维蛋白结合后的凝血酶[13]。

本研究结果表明，治疗组、对照组临床总有效率分别为93.33%和90.00%。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，阿加曲班和低分子肝素钠均可有效治疗恶性肿瘤化疗患者PICC置管术后静脉血栓形成，组间比较，血小板、D-二聚体治疗组和对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，阿加曲班在治疗剂量下，对血小板的功能影响小，不发生血小板减少症。依诺肝素钠作为低分子肝素的一种，抗凝活性低于普通肝素，但临床上容易引起血小板下降，增加出血风险。D-二聚体的变化提示血液是否处于高凝状态，阿加曲班半衰期短，作用快，D-二聚体变化有显著意义。治疗组阿加曲班PT、APTT变化低于正常范围的两倍，无严重出血反应风险。组间APTT、PT、TT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，阿加曲班治疗恶性肿瘤化疗患者PICC置管术后静脉血栓形成有效且安全，不会造成血小板计数的减少，降低了出血的风险[14]。由于实验研究数量的限制，样本数量较小，对机制的研究尚不明确，有待于进一步探索。