非甲状腺疾病综合征对胃肠道肿瘤长短期预后影响

陈娇珍 付 俊 潘仙梅 刘纳新 朱冠保 宋文兴 雷远丽

非甲状腺疾病综合征(non-thyroidal illness syndrome，NTIS)是指非甲状腺疾病引起的甲状腺功能异常[1]。因其特征性的改变为总三碘甲腺原氨酸 (total serum triiodothyronine, TT3)、游离三碘甲腺原氨酸 (free serum triiodothyronine, FT3)下降，故又称为低T3综合征(low T3syndrome，LT3)[2～4]。Adler等[5]发现NTIS存在于多达75%住院患者中。对于NTIS机制临床上存在两种争议，一种是损伤性机制，与疾病严重程度、预后及死亡相关[2～4,6,7]。另一种是非损伤性机制，可能对机体有益[8,9]。NTIS病因众多，细胞炎性因子可能是其中之一[9～11]。此外，NTIS用于预测疾病生存状况，尤其是预测肿瘤患者的长期生存近年来备受关注[2～4]。C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)、中性粒细胞是临床上最常用的反映炎症的指标，本研究探讨炎性指标与NTIS的关系，以及NTIS对短期疗效(术后并发症、住院天数、住院费用)和长期疗效(5年生存率)的影响。旨在进一步明确在胃肠道肿瘤术患者中，FT3和炎性指标在术前、术后不同时间点变化趋势，NTIS是否与炎性因子有关，以及NTIS对长短期预后的影响。

对象与方法

1.研究对象：选择笔者医院2013年10月～2014年2月期间胃肠道肿瘤手术患者且资料齐全相关病例75例，其中男性48例，女性27例，患者平均年龄为64.48±9.86岁。根据患者术前是否患有NTIS分为NTIS组18例和非NTIS组57例。纳入标准：①18岁以上；②胃肠道肿瘤行手术治疗患者。排除标准：①资料不全；②合并肝、肾等脏器功能严重障碍者；③入院前 30 天接受过抗肿瘤治疗者；④行姑息性手术患者；⑤有甲状腺疾病或行甲状腺手术患者。

2.甲状腺功能检测：使用贝克曼库尔特UniCel DXI800 全自动化学发光免疫分析仪测定FT3、FT4、TSH。FT3正常参考值为3.8～6.0pmol/L。NTIS组定义为术前FT3低于正常值，无论总甲状腺素(total thyroxine, TT4)、游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)是否降低；非NTIS组定义为术前FT3不低于正常值，无论TT4、FT4、TSH是否降低。

3.数据登记：设计表格，记录胃肠道肿瘤手术患者一般情况、既往史、个人史、手术情况、手术前后甲状腺功能、手术前后炎性指标、短期疗效(术后并发症、住院天数、住院费用)、长期疗效(5年生存率)。

4.随访：采用门诊或电话方式进行随访。随访内容为患者术后肿瘤复发、转移情况，采用影像学或病理学检查证实。随访终点为患者死亡。随访时间截至2018年10月10日，约5年随访时间。

结 果

1.基本情况：NTIS组18例，非NTIS组57例。NTIS组与非NTIS组在一般情况、既往史、个人史、手术情况、营养评分上比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 基本情况

2.FT3及炎性指标变化趋势及相关性分析：75例胃肠道肿瘤手术患者，FT3在术前、术后不同时间点呈现先下降再上升趋势，炎性指标(CRP、PCT、中性粒细胞)呈现先上升再下降趋势，术后第2天变化最明显(图1)。Pearson相关性分析显示，术后第2天FT3与CRP及PCT呈负相关(分别为r=-0.473，P=0.000及r=-0.316，P=0.006)。

3.NTIS组与非NTIS组各项炎性指标比较：NTIS组患者术前CRP较非NTIS组增高，差异有统计学意义(5.62∶3.17，P=0.045)。术后第2天、第4天、第6天患者未能表现出类似情况(表2)。

图1 FT3及炎性指标变化趋势

表2 NTIS组与非NTIS组各项炎性指标的比较中值(25%～75%区间)]

4.NTIS组与非NTIS组短长期疗效比较：以术后并发症、住院天数、住院费用作为短期疗效判定指标，NTIS组与非NTIS组比较差异无统计学意义(P>0.05)。 NTIS组与非NTIS组在切口感染、肠瘘、胃瘫这3种术后并发症上分别是1、0、2例和5、2、2例。以5年生存率作为长期疗效判定指标，NTIS组与非NTIS组比较，差异有统计学意义(38.9%∶82.5%，P=0.000,表3)。

表3 NTIS组与非NTIS组短长期疗效比较

5.Kaplan-Meier生存分析：NTIS对 5 年生存有影响，且为不利因素(Log-rank检验，P=0.000,图2)。

图2Kaplan-Meier生存分析

讨 论

本研究对75例胃肠恶性肿瘤手术患者甲状腺功能的动态研究显示，术前、术后第2天、术后第4天、术后第6天这4个不同时间段中，FT3呈现出先下降再上升趋势，FT3术后第2天最低，这与徐中华等[14]研究的FT3在心脏手术后2天降至最低，此后上升，基本一致。CRP、PCT是临床上最常用的炎性指标，他们的增加可以间接反映细胞炎性因子水平的增加。本研究发现NTIS组术前CRP水平较非NTIS组高，Pearson相关性分析显示术后第2天FT3与CRP及PCT呈负相关。夏金明等[16]对心脏骤停患者研究发现FT3与CRP呈负相关，且NTIS组炎性反应较非NTIS组严重；陈胜芳等[17]对老年住院患者研究发现NTIS组CRP水平较对照组高(10.0∶3.0，P<0.01)。PCT作为感染严重程度的指标，曹黛茵等[18]对脓毒症患者研究发现，FT3与PCT呈良好的负相关，皆可反应病情的严重程度。此外，细胞炎性因子可能是NTIS众多病因之一[19]。Wajner等[11]研究认为，白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等细胞炎性因子在NTIS中起到重要作用。20%三碘甲腺原氨酸来自甲状腺的合成释放,80%由甲状腺素在外周组织脱碘生产,脱碘过程需脱碘酶参与。有些研究表现白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等细胞炎性因子增加可导致5′脱碘酶活性下降,从而导致三碘甲腺原氨酸下降，引起NTIS[9，10]。

对于NTIS机制临床上存在两种争议，一种是损伤性机制，与疾病严重程度、预后及死亡相关,另一种是非损伤性机制，可能对机体有益[2～4,6～9]。本研究中NTIS组和非NTIS组在短期疗效(术后并发症、住院天数、住院费用)指标方面比较，差异均无统计学意义，与朱海萍等[8]和Haria等[9]的短期研究未能发现NTIS的不利之处基本一致。然而，在5年的随访中，本研究发现，NTIS组在5年生存率方面高于非NTIS组，Kaplan-Meier生存分析也提示NTIS为 5 年生存不利因素。Gao等[3]对大B细胞淋巴瘤25个月的随访研究发现，NTIS的增加了5.110倍的病死率，平均生存时间也较对照组短(17个月∶23个月，P=0.000)。同期， Bunevicius 等[4]对脑肿瘤5年的随访研究发现，NTIS增加了2.338倍病死率，平均生存时间同样较对照组短(P=0.029)。

综上所述，胃肠道肿瘤手术患者FT3与炎性指标中CRP、PCT可能呈负相关，炎性因子可能参与了NTIS。NTIS极大可能是一种损伤性机制，有些患者短期阶段没有体现出来，随着随访研究的不断增加，NTIS机制上会逐渐向损伤性机制靠拢。