瓜蒌承气汤加减联合奥拉西坦治疗急性脑出血的临床研究

急性脑出血属于神经内科疾病，多由高血压引起，其发病率呈上升趋势，流行病学调查显示[1]，脑卒中病人中急性脑出血所占比例高达30%。该病发病急，病情凶险，治疗不及时可导致神经细胞凋亡，引起脑供血不足，进而出现神经功能障碍，严重时引起病人死亡，危及病人生命安全。目前奥拉西坦是临床治疗急性脑出血常用药物，能够保护缺氧大脑，修复神经细胞，改善临床症状[2]。中医从整体出发进行辨证治疗，在促进脑血肿吸收、改善神经功能方面具有独特优势[3]。瓜蒌承气汤属于经验方剂，具有行气活血化瘀、清热化痰通络等功效。但目前关于奥拉西坦联合瓜蒌承气汤治疗急性脑出血的研究较少[4]。基于此，本研究对急性脑出血病人采用瓜蒌承气汤联合奥拉西坦治疗，观察其临床疗效及对病人体液免疫功能的影响，以期为此类病人临床用药选择提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

1.1.1 纳入标准 ①符合下述西医、中医诊断标准者；②年龄≥40岁；③发病时间≤24 h；④均为首次发病；⑤经医院伦理委员会批准，家属均知情同意。

1.1.2 排除标准 ①脑外伤、血管畸形等因素所致脑出血；②对本研究所用药物过敏；③合并心、肝、肺、肾等严重器质性疾病；④近2周内接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗；⑤既往有脑卒中且合并后遗症；⑥合并内分泌、血液、免疫等系统疾病；⑦蛛网膜下腔出血；⑧老年痴呆、精神分裂症、精神病等神经系统疾病。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考《各类脑血管疾病诊断要点》[5]中关于急性脑出血的诊断标准，并经头颅CT或磁共振成像(MRI)扫描确诊。

1.2.2 中医诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[6]中关于急性脑出血诊断标准，结合常见临床表现，拟定诊断标准。主症：口舌歪斜、共济失调、言语蹇涩、半身不遂。次症：头晕目眩、偏身麻木、口苦咽干、尿赤便干。舌脉：舌质红，苔薄黄，脉弦。同时符合主症与次症均≥2项，并结合舌象、脉象，即可确诊为急性脑出血。

1.3 临床资料 选取2016年3月—2017年3月我院收治的128例急性脑出血病人作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组64例。观察组：男35例，女29例；年龄41～74(58.41±10.23)岁；病程1～15(7.59±2.11)h；出血量10～39(26.54±8.21)mL；出血部位：基底节区25例，脑叶16例，脑干12例，丘脑11例；合并高血压17例，糖尿病10例，高脂血症6例。对照组：男37例，女27例；年龄42～75(58.56±10.31)岁；病程1～17(7.64±2.15)h；出血量11～40(26.37±8.15)mL；出血部位：基底节区23例，脑叶18例，脑干14例，丘脑9例；合并高血压14例，糖尿病8例，高脂血症5例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.4 方法

1.4.1 基础治疗 两组均给予常规治疗，合理控制血压，调节血糖和血脂，甘露醇控制颅内压，维持水电解质平衡，并给予改善脑代谢药物等。

1.4.2 对照组 给予奥拉西坦(规格：每支1 g，批准文号：国药准字H20100040，厂家：石药集团欧意药业有限公司)治疗。奥拉西坦6 g用250 mL生理盐水稀释后静脉输注，每日1次，1周为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.4.3 观察组 在对照组基础上联合瓜蒌承气汤治疗。基础方：瓜蒌、丹参各30 g，水蛭、川芎各15 g，大黄、枳实、胆南星、芒硝、厚朴各10 g。随证加减：肝阳上亢加天麻、钩藤各10 g；气滞血瘀加红花5 g、桃仁10 g；伴高血压加决明子、牛膝各15 g；高热加生地黄、玄参各15 g；肺部感染加鱼腥草30 g。上述药物加水浸泡，先使用大火煮沸，然后改为文火煎煮，于早晚饭后温服，每日1剂，1周为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.5 评价指标

1.5.1 中医证候积分 按照症状无、轻、中、重将主症和次症依次计为0～3分，分值越高，表明症状越严重。

1.5.2 神经功能 分别于治疗前、治疗后参照美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[7]评估，内容包含意识水平、共济失调、构音障碍、面瘫、忽视症、上下肢运动等，分值越高神经功能缺损程度越严重。

1.5.3 日常生活能力 分别于治疗前、治疗后参照日常生活能力量表(ADL)[8]评估，内容包括吃饭、穿衣、上下楼梯、洗澡等，满分100分。

1.5.4 体液免疫功能 分别于治疗前、治疗后检测病人IgA、IgM、IgG含量，采集清晨空腹时病人肘静脉血，采用全自动蛋白分析仪进行分析，并使用免疫比浊法检测。

1.5.5 脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)水平 分别于治疗前、治疗后检测病人BNP、CRP水平，抽取病人空腹时外周静脉血5 mL，离心并分离血清，采用酶联免疫吸附试验法检测，操作步骤严格遵循试剂盒说明书，试剂盒由盛世中方(北京)生物科技有限公司提供。

1.6 疗效判定标准 参照《中医病症诊断疗效标准》[9]，并结合NIHSS评分判定。临床痊愈：头痛、头晕等临床症状消失，NIHSS评分减少≥90%；显效：头痛、头晕等临床症状明显缓解，NIHSS评分减少70%～89%；有效：头痛、头晕等临床症状有所改善，NIHSS评分减少46%～69%；无效：头痛、头晕等临床症状加重，NIHSS评分减少<46%。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组中医证候积分低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较(±s) 分

2.2 两组神经功能和日常生活能力比较 治疗前两组NIHSS、ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组NIHSS评分低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，治疗后两组ADL评分高于治疗前(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组神经功能和日常生活能力比较(±s) 分

2.3 两组临床疗效比较(见表3)

表3 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=4.614，P=0.032

2.4 两组体液免疫功能比较 治疗前两组IgA、IgM、IgG含量比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组IgA含量与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组IgM、IgG含量低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组体液免疫功能比较(±s) g/L

2.5 两组BNP、CRP水平比较 治疗前两组BNP、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组BNP、CRP水平低于治疗前(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组BNP、CRP水平比较(±s)

3 讨 论

急性脑出血在临床较为常见，多发生于40～70岁的中老年人群，主要症状是头痛、偏瘫、意识障碍等，具有高病死率、高致残率等特点，且预后较差，严重影响病人劳动及生存能力[10]。该病发病机制较为复杂，多认为与高血压动脉硬化引起血管破裂有关。急性脑出血引起脑损伤和脑水肿，能够刺激机体释放细胞因子，加重脑损伤，反过来又促进炎性细胞释放，形成恶性循环[11]。其中CRP在脑内部炎症反应中起着重要作用，作为免疫调节介质，其能够维持机体的正常生理功能，通过相互作用，参与脑损伤过程，在急性脑出血病人中表达异常，因而观察其变化能够评估病人预后状况[12]。BNP属于多肽，主要由氨基酸残基构成，存在于中枢神经系统内，其能够抑制肾素-醛固酮系统，并具有舒张血管、利尿、利钠作用[13]。有研究表明，BNP与急性脑出血病人脑损伤呈正相关[14]。大量研究证实，体液免疫系统在急性脑出血病人中发挥重要作用[15]。在早期机体防御中，IgM发挥重要作用，可用于疾病早期诊断。作为免疫球蛋白主要成分，IgG是免疫应答中重要抗体。IgA与机体黏膜防御系统有关。由于脑出血可破坏脑组织结构，使其处于缺氧、缺血状态，造成神经内分泌功能紊乱。此外遭受破坏的脑组织可刺激机体释放脂蛋白等，从而活化中枢神经系统中的多克隆B细胞，进而增加免疫球蛋白合成[16]。

奥拉西坦是目前临床治疗急性脑出血的常用药物，作为羟基氨基丁酸环状衍生物，其对磷酰乙醇胺和磷酰胆碱合成具有促进作用，刺激大脑皮质乙酰胆碱释放，促使脑内三磷酸腺苷形成，提高脑代谢和大脑对葡萄糖利用，促使脑中核酸与蛋白质合成，保护缺氧脑组织。此外，该药物能够重组未受损脑组织，增加神经元动作电位传导速度，改善神经功能，并能够提高病人日常生活能力。中医学将急性脑出血归于“中风”范畴，《中风斟诠》中指出：“五脏之性肝为暴……则火以燥而猖狂”。《素问·生气通天论》中论述：“阳气者，烦劳则张”。《素问·调经论》中指出：“血之与气并走于上则为大厥”。中医认为该病发病机制是正气不足、外感六淫、肝肾亏虚、血行不畅、经络阻塞、痰湿内蕴、经络失养、发为中风[17]。瓜蒌承气汤属于我院经验方剂，方中大黄性寒，具有清热解毒、活血祛瘀之功效；芒硝味苦，可软坚散结、润燥通便；川芎善活血化瘀、行气活血；枳实具有破气散痞、化痰祛瘀之功效；胆南星具有清热化痰、息风定惊之功效；天麻性平，具有平肝息风之功效；钩藤味甘，可清热平肝；桃仁善活血化瘀；水蛭性平，善入血破结、舒经通络；瓜蒌性微寒，具有清热化痰、宽胸散结之功效；丹参性平，可扶正固本、益气固元。诸药合用共奏行气活血化瘀、清热化痰通络之功效[18]。现代药理研究表明，瓜蒌中的总氨基酸能够有效祛痰，提高细胞免疫功能，减轻炎症程度，并能够提高脑组织耐缺氧能力，从而保护脑组织[19]。大黄能够有效清除氧自由基，降低血管通透性和颅内压，促进局部血管收缩，有效缩短脑出血时间。川芎中的有效成分川芎嗪能够有效抑制神经细胞内钙超载，通过增加脑组织局部血流，从而改善脑供血状况，减少自由基释放，抑制神经元凋亡，进而保护脑组织[20]。天麻能够降低血压和心肌耗氧量，并具有镇静和消炎功效。

本研究结果显示：治疗后观察组中医证候积分低于对照组，提示瓜蒌承气汤加减联合奥拉西坦能够有效缓解急性脑出血病人临床症状。治疗后观察组NIHSS、ADL评分优于对照组，提示瓜蒌承气汤加减联合奥拉西坦能够改善病人神经功能，提高日常生活能力。本研究结果还显示：治疗后，观察组IgM、IgG含量明显低于对照组，提示瓜蒌承气汤加减联合奥拉西坦能够改善病人体液免疫功能。本研究进一步对与疾病相关的因子进行检测，结果显示：治疗后观察组BNP、CRP水平低于对照组，提示瓜蒌承气汤加减联合奥拉西坦能够降低病人BNP、CRP水平。观察组总有效率高于对照组，提示瓜蒌承气汤加减联合奥拉西坦较单用奥拉西坦效果好，能够提高临床疗效。

综上所述，采用瓜蒌承气汤加减联合奥拉西坦治疗急性脑出血病人，能够有效改善临床症状，提高神经功能和日常生活能力，并能够提高体液免疫功能，降低BNP、CRP水平，提高临床疗效。但由于样本数量较少，本研究结果存在不足之处，今后将扩大样本数量进行深入研究。