益气化瘀剔络方联合氯吡格雷对老年脑梗死恢复期病人凝血功能及血清神经因子水平的影响

脑梗死是临床常见的脑血管疾病，占全部脑血管疾病的75%～80%，具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高等特点。脑梗死临床高发于老年人，随着老龄化社会程度的不断加剧，脑梗死的发病人数呈逐年增加趋势，已成为导致老年人致残、致死的主要病因之一，给社会和病人家庭均带来沉重的负担。脑梗死的病理生理过程呈动态变化，根据病程进展分为急性期、恢复期和后遗症期，其中恢复期是指脑梗死发病2周至6个月。该阶段是脑梗死病人病情恢复的关键时期，其治疗恰当与否直接影响后遗症发生率及神经功能的恢复情况[1-2]。现代医学研究表明，血液的高凝状态是导致脑梗死恢复期再梗死发生的主要危险因素，机体在高凝状态下会出现血液黏稠和血流速度减慢等情况，造成脑组织微循环障碍和血栓形成，最终引发脑血管梗死[3]。因此，减轻血液高凝状态对老年脑梗死恢复期的治疗具有非常重要的临床意义。目前西医抗凝治疗药物虽较多，但对脑梗死恢复期的治疗效果均不十分理想。

脑梗死恢复期归属中医“中风”范畴，中医认为，老年人大多肝肾阴虚，脉络血液运行较缓，久而导致脏腑阴阳失调，气血逆乱，瘀血阻塞脑络，内成干血，进而形成一系列虚实夹杂的病理变化，最终引发脑梗死。笔者基于老年脑梗死恢复期病人肝肾阴虚、瘀血内结的病理特点，研制出益气化瘀剔络方，本研究采用随机对照的临床试验方法，观察病人治疗前后神经缺损程度、生活能力、凝血功能指标及血清神经因子水平的改善情况，评价益气化瘀剔络方治疗老年脑梗死恢复期的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2018年1月北京市隆福医院急诊科收治的脑梗死恢复期病人76例，符合《各类脑血管疾病的诊断要点》中脑梗死西医诊断标准[4]以及《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》中中风中医诊断标准[5]，辨证为阴虚血瘀证：阴液亏虚，瘀血内阻，五心烦热，午后潮热，咽干口燥，局部刺痛，舌部有斑点，脉细涩。纳入标准：①年龄60～80岁；②病人处于脑梗死恢复期；③美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分为7～22分。排除标准：①确诊为腔隙性脑梗死或短暂性脑缺血发作者；②确诊为蛛网膜下腔出血或脑出血者；③合并冠心病、风湿性心脏病等心脏病或伴有严重的心功能障碍者；④合并脑肿瘤、脑血管畸形等脑器质性病变者；⑤合并癌症晚期、肝肾功能障碍、糖尿病、高血压以及代谢性疾病者；⑥合并造血系统障碍或血液病者，有出血倾向或近3个月出现上消化道严重出血者；⑦合并认知功能或精神疾病者。采用随机数字表法将76例病人分为观察组(38例)和对照组(38例)。观察组：男24例，女14例；年龄62～78(68.5±3.3)岁；病程15～82(29.5±4.2)d。对照组：男22例，女16例；年龄61～77(67.9±3.5)岁；病程17～85(28.7±4.1)d。两组病人性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有病人或家属知晓本次临床试验内容，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组给予氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司生产，产品批号：AA20150701)治疗，每次75 mg，每日1次，并给予控制血压、血糖、血脂等对症治疗。观察组在对照组治疗基础上给予益气化瘀剔络方治疗，组方：黄精、葛根、红景天、荷叶各20 g，枸杞15 g，生地黄12 g，川芎、地龙各10 g，三七粉5 g。由我院中医煎药室统一煎煮，水煎2次，每剂200 mL，每日早晚各1次，以4周为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 神经缺损程度评估 使用NIHSS量表对病人治疗前后神经功能缺损程度进行评分，分值0～45分，分数越高，代表神经功能缺损越严重。

1.3.2 生活能力评估 使用Barthel指数(Barthel Index，BI)[6]对病人治疗前后日常生活能力改善情况进行评分，分值0～100分，其中以0分表示病人无独立生活能力，完全依赖他人，100分表示具备完全生活自理能力。

1.3.3 凝血功能指标 取病人空腹外周静脉血5 mL，经相应处理后，使用STA Compact型全自动凝血仪检测病人治疗前后凝血功能指标变化，包括D-二聚体(D-Dimer，D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.3.4 血清神经因子 取病人治疗前后空腹外周静脉血3 mL，经相应处理后，以3 000 r/min，离心半径15 cm，离心5 min，收集上清液，采用酶联免疫法检测神经生长因子(nerve growth factor，NGF)和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)，严格按照操作说明书进行。

1.4 疗效评定标准 参照《脑卒中病人临床神经功能缺损程度评分标准》[7]中拟定的临床疗效判定标准，基本痊愈：治疗后，病人神经功能缺损评分降低90%以上，病程程度为0级；显著进步：治疗后，病人神经功能评分降低45%～90%，病残程度1～3级；进步：治疗后，病人神经功能评分降低18%～45%；无效：治疗后，病人神经功能评分降低不足18%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.070，P=0.044)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=4.070，P=0.044

2.2 两组治疗前后神经功能和日常生活能力比较 治疗前两组NIHSS评分、BI评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组NIHSS评分显著低于对照组，BI评分显著高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后神经功能和日常生活能力比较(±s) 分

2.3 两组治疗前后凝血功能指标比较 治疗前两组病人D-D、FIB、PT、TT、APTT 比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组病人D-D、FIB均显著低于对照组(P<0.05)，PT、TT、APTT均显著高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后凝血功能指标比较(±s)

2.4 两组治疗前后血清神经因子水平比较 治疗前两组血清NGF、BDNF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组病人血清NGF、BDNF水平均显著高于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血清神经因子水平比较(±s)

3 讨 论

脑梗死又称缺血性脑卒中，是指因多种原因导致脑部血液供应不足或血管痉挛，造成相应脑部组织发生缺血甚至坏死、部分神经功能出现障碍的一组临床综合征。研究表明，脑卒中是目前导致人类死亡的首要病因以及残疾的第二位病因[8]。由于人类对脑梗死防治的不足，预计脑梗死未来的发病率将会呈逐年升高的趋势，甚至会位居所有疾病负担的第1位。动脉粥样硬化是脑梗死最常见的病因机制，动脉粥样硬化后因动脉内膜破裂或内膜下出血等原因，导致血小板、纤维素等血液成分聚集、黏附而形成血栓，致使管腔闭塞或变狭窄，造成血流中断，脑组织软化、坏死而形成缺血性脑卒中[9]。另外，脑梗死发生后，由于脑组织缺血缺氧，大脑血流量显著减少，缺血区的脑组织会出现不可逆性坏死，造成相应部位的脑功能出现障碍。氯吡格雷是一种血小板膜二磷酸腺苷受体拮抗剂，其能够通过结合血小板P2Y12受体来对抗二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，且作用是不可逆的。氯吡格雷在临床上被广泛用于脑梗死、心肌梗死等心脑血管疾病的治疗中，病人服用后10%～15%的药物成分经细胞色素P450氧化代谢转化为含巯基活性代谢物，剩余药物成分经酯酶水解转化成非活性代谢产物氯吡格雷酸[10]。此外，氯吡格雷口服吸收较迅速，骨髓毒性较轻，病人耐受性好。

中医学认为，老年人以阴虚为本，脉络空虚，气机失调，血随气滞，瘀血阻于脑络，新血不足，干血内停，致脑府失养而发为中风。中风恢复期若瘀血得化，则预后良好，若瘀血不得化，则会进一步加重气机失畅，导致疾病迁延不愈。在多年临床工作中研究发现，老年中风病人恢复期的病理特点以肝肾阴虚、气化失调为本，以血脉瘀阻、瘀血内停为标，阴虚和血瘀贯穿恢复期病程始终。基于老年中风恢复期的病理特点创立益气化瘀剔络方。方中黄精甘、平，具有益气养阴、补肾健脾之功，为君药。枸杞、生地黄为臣药，枸杞滋肝补肾、益精明目；生地黄养阴生津、凉血清热。以上三药补阴制阳、益气养阴，恰切合老年中风恢复期的病理特点。红景天、川芎、地龙、葛根、三七粉共为佐药，红景天益气健脾、活血化瘀；川芎活血止痛；葛根生津止渴、解肌退热；三七粉活血化瘀、定痛止血。以上四药合用可活血化瘀，促进血行。地龙剔络清热，能有效治疗久病入络、干血之症。荷叶升清降脂，为使药。诸药相互配伍，标本兼治，共奏益气养阴、剔络清热、化瘀降浊之功。现代药理学研究表明，黄精能够有效抑制羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶活性，对抗内源性胆固醇生成，预防肝脂肪浸润化及动脉粥样硬化；枸杞多糖具有抗衰老、调节免疫、降血脂、降血糖等作用[11]；生地黄中的梓醇成分能够有效保护星形胶质细胞的缺血再灌注损伤，并能通过AKt信号途径来保护大脑细胞的低灌注损伤，提高脑细胞的耐受性[12]；红景天能够有效抑制脑细胞凋亡，改善缺血再灌注损伤，并能通过调节细胞因子表达来改善血管的舒缩功能[13]；川芎能够有效降低气滞血瘀型大鼠模型的全血黏度、红细胞比容及纤维蛋白原水平，并能显著改善大脑中动脉闭塞致急性脑缺血损伤大鼠的神经学评分[14]；地龙提取物能够有效缩小脑梗死面积，抑制血小板黏附和血栓形成，具有显著的溶栓作用，此外，地龙还能显著缩小大脑中动脉闭塞模型大鼠的脑梗死面积，改善神经功能缺损评分[15]；葛根能够通过扩张脑部血管增加血液，对抗脑部血管内血栓形成，从而发挥降低颅内压的作用[16]；三七总皂苷能够有效扩张微血管，增加血流速度，从而提高脑组织灌注量，三七总皂苷还能够有效对抗血小板聚集，降低血液黏稠度，从而改善脑梗死区域的血液供应[17]。因此，益气化瘀剔络方具有抑制动脉粥样硬化、保护大脑细胞的低灌注损伤、改善血管舒缩功能、对抗血小板黏附和血栓形成、改善血液流态、提高脑组织灌流等作用，有利于改善老年脑梗死恢复期病人凝血功能，保护脑功能，降低再梗死的发生风险，改善临床预后。

神经生长因子是一类能够激活神经可塑性相关蛋白的小分子蛋白质，在神经系统形成过程中，能够促进神经细胞生长、增殖、存活以及功能的发挥，并在神经系统受损时起到修复和保护作用。NGF和BDNF是当前临床研究最为广泛的神经营养因子，二者在氨基酸序列上的同源性为50%～60%，被称为神经营养素家族，具有维持神经元存活及重塑受损神经元等重要作用[18]。本研究结果显示，观察组治疗后NGF、BDNF水平显著高于对照组，表明益气化瘀剔络方联合氯吡格雷能够有效提高老年脑梗死恢复期病人的血清神经因子水平，有助于促进脑缺血后受损神经元的快速修复。本研究结果还显示，观察组治疗后D-D、FIB显著低于对照组，PT、TT、APTT显著高于对照组，提示益气化瘀剔络方联合氯吡格雷能够有效改善老年脑梗死恢复期病人的凝血功能。此外，观察组治疗后NIHSS评分显著低于对照组，BI评分显著高于对照组，提示益气化瘀剔络方联合氯吡格雷能够有效改善老年脑梗死恢复期病人的神经缺损程度和日常生活能力。

综上所述，益气化瘀剔络方联合氯吡格雷能够改善老年脑梗死恢复期病人凝血功能，调节病人血清神经因子水平，具有脑保护作用。