FOLFOX4方案治疗中晚期肝细胞癌所致心脏毒性的研究

梁秀群 沈永奇黄汉生 张青王志祥 林海永 谢华东 孔祥应 韩朝稳

作者单位：545007 柳州 广西医科大学附属柳铁中心医院1心电功能科，2肿瘤科；545001 柳州 3广西科技大学第二附属医院化疗科；545100 柳州 4柳州市柳江区人民医院药剂科；545001 柳州 5广西中医药大学第三附属医院肿瘤科；537300 贵港 6贵港市平南县第二人民医院肿瘤科；545300 柳州 7柳州市融水县人民医院肿瘤科；550001 都匀 8贵阳中医学院第三附属医院肿瘤科

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位列恶性肿瘤第四位和第二位［1］。手术切除是HCC最有效的治疗方法，但多数患者就诊时已为中晚期，失去手术治疗机会［2-3］，化疗成为常用治疗方法之一。目前我国推荐奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶（FOLFOX4方案）治疗中晚期HCC［4］，但中晚期患者常伴有水钠潴留和心功能损害，因此防治其心脏毒性尤为重要。本课题组前期研究发现奥沙利铂联合雷替曲塞（RALOX方案）治疗中晚期HCC的疗效与FOLFOX4方案相当，但消化道反应、肝毒性、外周神经毒性，包括心脏毒性的发生率较低（RALOX方案的心脏毒性发生率仅为6.5%）［5-6］。本研究进一步以RALOX为对照，探讨两种方案心脏毒性发生情况和表现的差异，为临床更好防治心脏毒性提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2017年12月广西医科大学附属柳铁中心医院、广西科技大学第二附属医院、柳州市柳江区人民医院、广西中医药大学第三附属医院、贵港市平南县第二人民医院、柳州市融水县人民医院和贵阳中医学院第三附属医院共7个医院就诊的HCC患者。纳入标准：⑴符合《中国肝细胞癌的诊断标准及分期标准》［7］中中晚期HCC的诊断标准；⑵既往未接受化疗；⑶具有可测量病灶（CT或MRI诊断≥2 cm）；⑷年龄18～70岁；⑸无心脏疾病史；⑹体能、心脏功能、肝肾功能、血常规达到化疗要求；⑺心电图（electrocardiograph，ECG）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和心肌酶指标均正常。排除标准：⑴合并其他恶性肿瘤；⑵伴有严重的活动性感染或严重的心、肝、肾和造血系统疾病；⑶伴有症状的脑转移癌；⑷其他临床试用药物停药时间小于4周。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意。

1.2 治疗方案

根据不同化疗方案分为观察组和对照组。观察组患者采用FOLFOX4方案治疗：奥沙利铂（南京制药厂生产，批号为 201309112，201410122，201603111）85mg/m2，静脉滴注2 h，d1；亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号为 14052511，15023524，16063312）200mg/m2，静脉滴注2 h，d1-2；5-FU（上海旭东海普药业有限公司生产，批号为FA130906，FA141213，FA161017）400mg/m2，静脉滴注 2 h，继以 600 mg/m2，持续 22 h，d1～2；14 d为1个周期，至少完成3个周期。对照组患者采用RALOX方案治疗：注射用雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司生产，批号为131221，140912，160110）3 mg/m2，静脉滴注，15 min，d1；奥沙利铂（南京制药厂生产，批号为 201309112，201410122，201603111）130 mg/m2，静脉滴注 3 h，d1；21 d 为 1 个周期，至少完成2个周期。所有方案中均未含有蒽环类药物，采用肝动脉栓塞治疗的患者均未注射化疗药物。

1.3 心脏毒性评价

所有患者治疗前均进行心脏评估，包括ECG、LVEF和心肌酶（天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶等）。每个周期化疗前及完成全部化疗后1个月内复查以上指标。心脏毒性不良反应评价除上述指标还要结合心脏毒性临床表现，并按常规毒性判定标准［8］分为0～Ⅳ级。随访时间截至化疗结束后1个月，随访率为100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。性别、临床分期（按中国肝癌临床分期标准［7］）、病灶数量、心脏病史、介入治疗史、肝功能分级、心脏毒性组间比较采用χ2检验进行分析。如理论频数≥5，用普通χ2检验；如1≤理论频数＜5，用连续校正χ2检验；如理论频数＜1，用χ2检验的Fisher确切概率法。年龄和KPS评分组间比较采用两独立样本t检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

2014年1月至2017年12月期间，共从7个医院选取了133例中晚期HCC患者，其中FOLFOX4方案化疗未达3周期或RALOX方案未达2周期而中途要求终止化疗12例，最终符合纳入标准并完成化疗共121例，其中观察组63例，对照组58例。两组患者在年龄、性别、临床分期、肝功能Child-Pugh分级、肝内病灶数量、KPS评分和肝动脉栓塞（TAE）治疗比例差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者的基线资料比较Tab.1 Comparison of the baseline data between the two groups

2.2 两组患者心脏毒性的发生情况

观察组与对照组的心脏毒性均主要表现为Ⅰ级和Ⅱ级，但观察组Ⅰ级和Ⅱ级心脏毒性的发生率均显著高于对照组，差异有统计学意义（19.0%vs6.9%，P=0.049；14.3%vs3.4%，P=0.038），心脏毒性总发生率亦高于对照组（36.5%vs10.3%，P=0.001），见表2。

表2 两组患者心脏毒性发生率的比较［n（%）］Tab.2 Comparison of the incidence of cardiotoxicity between the two groups［n（%）］

2.3 两组患者心脏毒性评价指标的比较

观察组的ECG异常发生率明显高于对照组（36.5%vs10.3%，P=0.001），但两组 LVEF减低、心肌酶升高情况比较，差异无统计学意义（8.0%vs5.1%，P=0.541；6.3%vs3.4%，P=0.463），见表 3。其中两组的ECG异常均主要表现为心律失常、ST-T改变和QT间期延长，观察组的心律失常、ST-T改变和QT间期延长发生率与对照组比较差异均有统计学意义 （31.7%vs10.3%，χ2=8.198，P=0.004；20.6%vs6.9%，χ2=4.720，P=0.030；17.5%vs3.4%，χ2=6.183，P=0.013）。

表3 两组患者心脏毒性评价指标的比较［n（%）］Tab.3 Comparison of cardiotoxicity evaluation indexes between the two groups［n（%）］

2.4 两组患者心脏毒性的临床表现

观察组心脏毒性在临床上主要表现为心律失常、心肌缺血、冠心病、心力衰竭、心肌炎和心包炎，其中心律失常、心肌缺血的发生率均高于对照组（31.7%vs10.3%，P=0.004；20.6%vs6.9%，P=0.030）。见表4。

表4 两组患者心脏毒性的临床表现［n（%）］Tab.4 Clinical manifestations of cardiotoxicity in two groups［n（%）］

3 讨论

化疗相关心脏毒性是指化疗药物对患者心肌或心电传导系统产生的毒性作用。研究表明引起心脏毒性的常见化疗药物主要是蒽环类，其次是氟尿嘧啶类［9-10］。1969年 GAVEAU等［11］首次报道 5-FU 联合化疗可引发心脏毒性。抗肿瘤药物所致心脏毒性可分为可逆性和不可逆性心脏毒性，其中蒽环类和氟尿嘧啶类药物所致的心脏损害属于不可逆性心脏毒性，可影响患者药物选择及长期生存［12］。中晚期HCC患者目前主要推荐FOLFOX4方案化疗，该方案虽然可使患者一定程度获益，但疗效依然较差。同时因FOLFOX4方案具有潜在的不可逆心脏毒性，限制了其在中晚期HCC治疗中的应用，因此积极防治其所致心脏毒性意义重大。本课题组前期研究［5-6］发现RALOX方案治疗中晚期HCC的疗效与FOLFOX4方案相当，但消化道反应、肝毒性、周围神经毒性、心脏毒性等不良反应较轻。因此，本研究以RALOX方案作为对照，进一步分析其与FOLFOX4方案所致心脏毒性的发生情况及临床表现，结果发现两种方案心脏毒性均以Ⅰ级和Ⅱ级为主，Ⅲ级、Ⅳ级少见，但FOLFOX4方案心脏毒性总发生率明显高于RALOX方案，尤其Ⅱ级心脏毒性发生率明显升高，提示两种方案所致心脏毒性均为轻度，但FOLFOX4方案程度更严重。

目前认为5-FU所致心脏毒性的发生机制可能是冠状动脉痉挛、心肌缺氧、内皮损伤、血栓形成、心肌坏死、代谢产物堆积等引起，其中获得广泛认同的是冠状动脉痉挛［13-14］。亦有研究报道5-FU类药物可导致血管内皮损伤、血管痉挛、斑块破裂等，从而诱发心肌缺血、梗死，且与剂量、给药时序和途径有关［15］。而在5-FU所致心脏毒性的临床表现研究方面，多项研究发现接受5-FU治疗的癌症患者ECG异常改变发生率达16%~50%［16-17］，且主要表现为心律失常、ST-T改变，也有研究报道68%～88%的患者ECG出现特征性缺血性改变［18］，38%的患者出现心律不齐或心脏传导异常，但在5-FU相关性心脏毒性发作期间，血清心肌酶水平却表现正常［19］。本研究发生发生心脏毒性的患者均出现ECG改变，其中以心律失常及ST-T改变为主，临床表现为引起或诱发的心律失常、心肌缺血，严重者甚至引起心力衰竭，但LVEF下降及心肌酶升高发生率少见，与上述研究报道基本一致，但与蒽环类药物主要引起心肌炎和心力衰竭明显不同（以心肌酶升高和LVEF减低为主）［20］，提示治疗过程中应加强对ECG的监测，以期及早发现心脏毒性并采取防治措施，减轻可能发生的心脏毒性。同时本研究结果显示，FOLFOX4方案治疗所致的心脏毒性主要发生在3个化疗周期后，且随着化疗次数增加，心脏毒性发生率也有所增加。但与PENG等［12］对直肠癌和胃癌患者进行的一项氟尿嘧啶类药物心脏不良事件的前瞻性研究结果不一致，该研究发现5-FU所致的心脏毒性多数出现于5-FU治疗的第1个周期或治疗后不久，造成差异的原因可能与种族差异及所研究癌种不同有关。

综上所述，FOLFOX4方案治疗中晚期HCC所致心脏毒性发生率高于RALOX方案，均以轻度为主，但FOLFOX4方案更严重，对于有心脏病史及采用FOLFOX4方案发生心脏毒性的患者，采用RALOX方案治疗可能是一种更好的选择。