特发性多中心型Castleman病的诊疗进展*

2019-08-07贾鸣男张路李剑

中国肿瘤临床 2019年11期

贾鸣男张路李剑

Castleman病（Castleman disease，CD）是一类具有特征性病理改变、高临床异质性的淋巴增生性疾病。2018年，CD被纳入中华人民共和国国家卫生健康委员会《第一批罕见病目录》。根据淋巴结组织的病理学表现不同，可分为透明血管型、浆细胞型和混合型3型。根据淋巴结分布和器官受累部位的情况不同，又可分为单中心型Castleman病（unicentric Castleman disease，UCD）和多中心型Castleman病（multicentric Castleman disease，MCD）。前者发病率相对较高，仅累及单个淋巴结区域，全身症状反应较轻，主要治疗方法为手术，预后较好；后者发病率相对较低，累及多个淋巴结区域，多有全身症状、血细胞减少，甚至威胁生命的脏器功能受损，预后较UCD差［1］。2018年以前，MCD尚无“标准”治疗方案［2］。针对上述问题，2017年国际上首次公布相关共识及诊断标准，根据是否感染人类疱疹病毒-8（human herpes virus-8，HHV-8）将MCD进一步分为HHV-8阳性的MCD—常见于人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者或免疫抑制人群［3-4］，以及HHV-8 阴性的MCD，也称为特发性多中心型Castleman病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）［5］。前者病因清楚且已有明确有效的治疗方法［6］，后者占MCD患者中的33%～58%［7］，且中国人群中iMCD患者的比例更高［8-9］，可发生于任何年龄段且病因未明［10］，预后较差，有研究报道其5年生存率在55%～77%之间［11-13］，是近年来CD研究的热点和进展最为迅速的领域。紧随2017年iMCD诊断标准的提出，2018年针对iMCD缺乏治疗指南、诊疗较为混乱的现状，公布了国际上首个iMCD治疗共识，将该领域的诊疗又推至一个新的高度［7］。尽管iMCD为近年来血液病中研究进展较为迅速的领域，其发病率较低，国内医生对其认识尚存提升空间。本文旨在对iMCD领域近年来的诊断和治疗进展进行综述。

1 iMCD的诊断进展

iMCD的发病率低，临床表现多样，常与其他疾病重叠出现，缺少明确的生物标记物，临床医生对iMCD缺乏认识，使其漏诊和误诊较为常见。2017年Castleman疾病协作网络（CDCN）提出了统一的iMCD分类系统［5］：从淋巴结病理角度出发，根据临床表现将CD患者分为UCD或MCD。根据病因，将MCD分为4类：1）HHV-8相关的MCD；2）POEMS综合征相关的MCD；3）iMCD（病因未明）；4）其他具有类似CD淋巴结病理表现的疾病，即诊断iMCD时需要排除的感染、免疫和恶性肿瘤等疾病。iMCD的诊断主要依据淋巴结病理、实验室标准及临床表现，2017年CDCN提出iMCD诊断标准的共识（表1）［5］。关于此诊断标准，有下述要点需要注意：

1）主要标准：淋巴结病理方面，透明血管型主要表现为生发中心退化（常伴有套区增生，“洋葱皮”样改变）和明显的滤泡树突状细胞增生；浆细胞型主要表现为生发中心增生及浆细胞增殖，混合型的组织学特征则介于上述两型之间；任何一种病理类型均可见血管插入生发中心［7］。另外，iMCD 患者的组织病理标本的EB 病毒编码RNA（Epstein-Barr encoded RNA，EBER）染色及潜伏期相关核抗原（latency-associated nuclear antigen，LANA-1）染色必须是阴性的。目前，病理类型与临床治疗之间的关系尚不明确。淋巴结受累个数方面，可行全身CT 或18FDG-PET 评估，也可以通过摄取水平与淋巴瘤相鉴别［14-15］。

表1 iMCD的诊断标准［5］

2）排除标准：很多疾病患者的淋巴结均可出现Castleman 样的改变，这些疾病也称为“模拟”MCD 的疾病。考虑到这些患者与iMCD 患者可能具有不同的发病机制、临床表现，诊断iMCD 时排除这些疾病则至关重要（表1）。

3）其他表现：血液中白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），可溶性白细胞介素-2受体（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2微球蛋白（β-2-microglobulin，β2-MG）的水平升高、骨髓活检纤维化或多克隆浆细胞增多等表现对于iMCD 的诊断也有一定的提示意义，但是由于证据不足，尚未纳入诊断标准中［5，16］。另外，由于IL-6的敏感性和特异性都不够强，IL-6水平未被纳入诊断标准［17］。

根据患者临床特点不同，还可将iMCD 进一步分型：TAFRO 亚型：具有血小板减少、重度水肿、发热、骨髓纤维化和器官肿大的特征，而丙种球蛋白水平正常，细胞因子多为VEGF 升高并非IL-6 升高［18］，淋巴结病理多为透明血管型或混合型。2017年，日本提出TAFRO综合征的诊断标准（表2），此型患者临床表现更重，预后更差［16，19-20］。非特指iMCD（iMCD-not otherwise specified，iMCD-NOS）：患者炎症反应相对较轻，主要表现为IL-6 升高、血小板正常或增多、多克隆免疫球蛋白升高，全身水肿少见，淋巴结病理为浆细胞型或混合型［5，20］。

表2 TAFRO综合征的诊断标准［16］

自2017年iMCD诊断标准发表后，目前已获得国际血液学界的公认：纠正了该病临床研究入组标准不统一的现象，后续开展的临床研究均以该诊断标准作为入选患者的条件，为其临床研究的进一步深化提供了基础［21］；国际公认诊断标准的建立，也为iMCD的规范化治疗奠定了基础。

2 iMCD的治疗进展

2.1 疾病严重程度评估

对于明确诊断iMCD的患者，治疗前应进行疾病严重程度评估，从而更好地为患者选择治疗方案。根据2018年发表的治疗共识［7］，可将重型患者定义为出现器官衰竭或需要重症监护，可通过下述条件符合≥2条进行判断：1）ECOG评分≥2分；2）Ⅳ期肾功能不全（eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）或血肌酐＞3.0 mg/dL）；3）全身水肿和（或）腹水和（或）胸膜/心包积液（高细胞因子血症/低白蛋白的影响）；4）血红蛋白≤8.0 g/dL；5）肺部受累/间质性肺炎伴呼吸困难。上述患者多伴有器官功能衰竭，且多为TAFRO亚型。不符合上述标准的患者为非重型患者。

2.2 治疗药物

2.2.1 IL-6 靶向治疗即抗IL-6 的司妥昔单抗（siltuximab）及抗IL-6 受体的托珠单抗（tocilizumab）［22-23］。有研究报道，IL-6在iMCD患者的发病及临床表现中发挥重要作用［4］；部分iMCD 患者的症状严重程度与IL-6 水平存在相关性；疾病进展时患者的IL-6 水平也明显升高［24］。根据2018年的治疗共识，对于iMCD 患者，无论疾病严重与否，推荐使用司妥昔单抗或托珠单抗作为一线治疗［7］。

司妥昔单抗为一种抗IL-6的人鼠嵌合免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）型单抗。在iMCD 患者中开展的唯一一项随机、双盲、安慰剂对照试验即针对司妥昔单抗进行，此项研究表明，使用司妥昔单抗（11 mg/kg，每3周1 次）的患者中，34%实现持续性肿瘤缓解及症状缓解，38%患者实现肿瘤缓解，约60%患者实现持续的症状缓解；而安慰剂组的持续性肿瘤缓解及症状缓解率为0，肿瘤缓解率为4%，持续性症状缓解率约为20%。使用司妥昔单抗的患者中，达到3 级或3 级以上的不良反应主要为疲劳及盗汗，少见严重的血液学或实验室检查异常，未发生严重的肝功能异常或胃肠道穿孔［23，25］。另外，司妥昔单抗治疗是否有效与基线IL-6水平无直接关系［24］。司妥昔单抗已在美国、巴西等多个国家批准用于治疗iMCD。

托珠单抗为一种人源化针对人IL-6 受体的IgG1κ 型单克隆抗体。Nishimoto 等［22］研究证明其在iMCD 患者中的有效性及安全性，可改善患者的症状及多项实验室指标，且不良反应较轻。该团队后续报道，86%患者对托珠单抗治疗持续有效，超过90%患者IL-6 水平升高，所有患者均有明显的全身炎症综合征［26］。iMCD患者也可以选择托珠单抗（8 mg/kg，每2 周1 次）进行治疗。由于托珠单抗用于iMCD 治疗的相关文献较少，且缺乏随机对照研究，推荐等级（grade 2A）较司妥昔单抗（grade 1）低［7］。目前，尚缺乏文献比较司妥昔单抗和托珠单抗之间的疗效，可根据实际情况进行选择。

2.2.2 糖皮质激素治疗大剂量的糖皮质激素可抑制iMCD患者的高炎症、高细胞因子状态，但由于糖皮质激素单药治疗的长期缓解率低、复发率高、治疗失败率高，因此并不推荐糖皮质激素单药治疗iMCD，可在治疗初期与其他药物联用以控制病情［12，27-28］。根据2018年治疗共识，对于非重型患者，治疗初期可根据患者病情决定是否加用糖皮质激素；而对于重型患者，可考虑大剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙500 mg/d）与司妥昔单抗或托珠单抗联合使用作为一线治疗方案［7］。

2.2.3 传统化疗（含或不含利妥昔单抗）传统细胞毒性化疗方案虽然缓解率较高，但复发率较高，不良反应明显，不推荐用于非重型患者；对于重型iMCD患者，糖皮质激素联合抗IL-6单抗治疗需要一定时间起效，部分患者对此治疗无效，患者随时有生命危险。因此，如果重型患者在司妥昔单抗治疗1周后无效或治疗未达1周出现疾病进展时，应开始多药化疗以抑制免疫系统及细胞因子风暴，挽救患者生命［7］。常用的化疗方案：R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）、CVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）、CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）、VDT-ACE-R（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷、利妥昔单抗）、含依托泊苷/环磷酰胺的方案等［16，27，29］。而针对iMCD患者的研究中，利妥昔单抗多与传统化疗药物联合使用。曾有文献报道，使用利妥昔单抗或以利妥昔单抗为基础的化疗作为一线治疗的iMCD患者，完全缓解率和部分缓解率分别为20%和48%，但使用利妥昔单抗的无进展生存期较司妥昔单抗短［21］。有研究显示，8例使用利妥昔单抗单药治疗的患者中，5例达到完全缓解，仅1例治疗失败［28］。国内一项回顾性研究中，27例患者行至少2个疗程以利妥昔单抗为基础的化疗方案治疗，完全缓解率和部分缓解率分别为33%和22%，难治-复发型患者（2个疗程化疗后未达到部分缓解，或完全缓解/部分缓解后3个月后复发）的完全缓解率和部分缓解率分别为14%和28%［9］。因此，结合2018年的治疗共识，对于非重型患者，可考虑使用利妥昔单抗（375 mg/m2×4～8个疗程）作为IL-6靶向治疗的一线替代方案，或联合激素和（或）免疫调节剂作为IL-6 靶向治疗失败后的二线方案［7］。

2.2.4 免疫调节治疗包括沙利度胺、环孢素A、西罗莫司、来那度胺、硼替佐米、白细胞介素-1 受体拮抗剂（阿那白滞素）、维甲酸衍生物、干扰素-α，均有个案报道治疗iMCD 患者有效。沙利度胺作为一种免疫调节剂，可以抑制白细胞介素-1、IL-6、VEGF等多种细胞因子的产生，在相关报道中沙利度胺对iMCD患者治疗有效［30-32］。国内近期报道的一项Ⅱ期临床试验，在iMCD 患者中口服TCP 方案（沙利度胺100 mg/d×2年，环磷酰胺300 mg/m2/周×1年，泼尼松1 mg/kg每周2次×1年）治疗，48%患者实现24周及以上的症状缓解及肿瘤缓解，1年总生存率及无进展生存率分别为88%和60%（司妥昔单抗的随机对照试验中1年总生存率及无进展生存率分别为100%和60%）；在不良反应方面，肺部感染致死1 例，3 级及3级以上不良反应出现皮疹1 例，总体治疗安全有效，为无法获得IL-6靶向治疗的初治患者提供了治疗新思路［33-34］。另外，对于非重型患者，2018年的治疗共识推荐在IL-6 靶向治疗及利妥昔单抗治疗均失败后，也可使用免疫调节药物进行治疗［7］。

2.3 TAFRO综合征的治疗

日本1 项25 例TAFRO 综合征患者的队列研究中，23 例患者一线治疗选择了糖皮质激素，其中47.8%（11/23）患者对糖皮质激素治疗反应良好，难治性患者可能需要联合其他治疗，3例患者死亡（2例疾病进展和1例败血症）［16］。也有其他专家提出将足量糖皮质激素作为TAFRO 综合征患者的一线治疗，疾病危急的患者可选择激素冲击治疗［35］。根据2018年的治疗共识，建议TAFRO综合征患者同其他iMCD患者一样，先进行疾病严重度评估，进而决定治疗方案；一线治疗方案仍可选择IL-6 靶向治疗联合或不联合糖皮质激素［7］。根据既往研究，环孢素A可作为TAFRO综合征患者在IL-6靶向治疗失败后的二线方案，有助于改善难治性腹水及血小板减少的情况［21，36-37］。由于TAFRO 综合征患者中IL-6升高水平不突出［22］，蛋白质谱与其他iMCD 患者也不同［38］，更多的发病机制亟需进一步探索。