失匹配负波时长范式的波幅与刺激差异的关系及其临床价值

王亚培,李雨繁,张玉婷,刘旭峰,戴 红

(空军军医大学军事医学心理学系基础心理学教研室,西安 710032;*通讯作者,E-mail:daihong1980@fmmu.edu.cn)

失匹配负波(mismatch negativity,MMN)是一种反映大脑自动化加工能力的ERP成分[1]。当大脑觉察到一系列声音刺激(标准刺激)中出现时长、频率、强度等方面的变化(偏差刺激)时,便会自动产生反应,两种刺激的差异波即为MMN[2]。临床上,MMN常用于精神分裂症的研究,自1991年Shelley等[3]首次发现精神分裂症患者的波幅显著低于正常人以来,大量研究不断涌现。近年来,多篇综述均指出MMN是精神分裂症的内表型之一[4-7],有望在临床诊断中发挥重要作用。

波幅对于MMN的临床应用具有重要意义。Avissar等[8]对1991-2018年间的研究进行了Meta分析,发现MMN的效应量与其在正常群体中的波幅成正相关。统计学上,效应量代表着两个群体之间的差异[9]。其值越大,差异就越大,对疾病的诊断就越有利。Javitt等[10]与Horton等[11]的研究也发现,当正常组的波幅最大时,患者组和正常组的差异也最大;其原因在于无论正常组还是患者组,波幅在一定范围内都随刺激差异增大而增大,但患者由于存在认知功能障碍,波幅的增长曲线不如正常人陡峭,导致差异越来越大。回顾以往文献,关于波幅与刺激差异关系的研究多集中在频率范式和强度范式[10-15],时长范式鲜有报道。但Meta分析表明时长范式的效应量大于频率和强度范式[7,8,12-14],尤其当偏差刺激的持续时间比标准刺激长时,效应量更大[8],更有研究价值。本研究将对时长范式的波幅与刺激差异的关系进行探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象

通过方便抽样选取空军军医大学本科和研究生学员28人,其中24名男生,4名女生,年龄范围为20-32岁。所有被试均已经过体检和心理筛查,排除:①严重躯体疾病;②头部创伤史;③酒精等物质滥用史;④精神或神经系统疾病史;⑤家族精神疾病史;⑥听力障碍。通过《中国人利手检查项目和分型标准》[16],测得右利手25人,混合利手3人。所有被试均已了解实验目的和内容,并签定了知情同意书。本研究已获得空军军医大学第一附属医院伦理委员会审批(批件文号:KY20182047-F-1号)。

1.2 研究方法

1.2.1 材料与设备 采用Adobe Audition CC 2018制作60 dB、1 000 Hz的纯音刺激1 000个。其中标准刺激占70%,时长为50 ms;偏差刺激分为3种,各占10%,时长分别为100 ms，200 ms，250 ms(MMN的时间窗口为100-250 ms,因此刺激时长不宜过长)。刺激间隔时间(stimulus onset asynchrony,SOA)为550 ms。呈现刺激的软件为E-prime2.0,耳机为Hifiman RE-600,脑电采集设备为Neuroscan SynAmps 2放大器。

1.2.2 方法与流程 本实验在密闭的电生理实验室进行。实验前要求被试保持充足的睡眠,不服用任何药物,不饮用含有酒精、咖啡因等成分的饮料。进入实验室后先用去油洗发水清洁头皮,而后佩戴符合国际10-20系统的Ag/AgCl 32导电极帽。准备完毕后让被试坐在柔软的靠背椅上,观看带有字幕的默片。刺激序列中前30个刺激为标准刺激,之后所有刺激以伪随机方式呈现,即每个偏差刺激前至少有两个标准刺激[17]。整个过程中要求被试忽略耳机里的声音,并尽量保持身体和面部肌肉不动。

1.2.3 数据采集与分析 根据国际心理生理学会和国际临床神经生理学联合会的指导意见[17,18],本实验以鼻尖为参考,记录包含垂直和水平眼电在内的36个电极。放大器为直流供电,带通为0-200 Hz,采样率为1 000 Hz。实验中Fz、FCz、Cz等中央电极的输入阻抗均小于5 kΩ,其余小于10 kΩ。数据离线分析通过EEGlab14.1.1b和letswave 7.0工具包进行。为进一步提高信噪比,以双侧乳突的平均值为基准进行重参考[17]。滤波带通为1-20 Hz。分段时间为刺激呈现前100 ms至刺激呈现后450 ms,基线为刺激呈现前100 ms。伪迹先通过独立成分分析剔除,然后再将波幅大于±75 μV的分段删去。MMN通过偏差刺激与标准刺激的ERP相减得到。

1.3 统计学处理

根据总平均图及以往文献[17],MMN的波幅在额中央区最大,因此本研究选取Fz、FCz、Cz电极点的平均波幅(130-300 ms)和潜伏期进行重复测量方差分析。统计软件为SPSS 25.0,对于不符合球形检验的数据通过Greenhouse-Geisser法进行自由度矫正;事后成对比较采用LSD法,显著性水平为0.05。

2 结果

2.1 三种偏差刺激在额中央区诱发的MMN波形图

如图1所示,三种偏差刺激均在额中央区诱发出了清晰的MMN。当偏差刺激为200 ms和250 ms时,波形图的时间窗口更宽,面积比100 ms时更大。

2.2 三种MMN的平均波幅比较

图1 三种偏差刺激在Fz、FCz、Cz点诱发的MMN波形图Figure 1 MMN waveforms elicited by the three deviants at Fz,FCz and Cz

偏差刺激平均波幅(μV)FzFCzCz100 ms-0.43±0.90-0.40±0.94-0.36±0.93200 ms-1.00±0.92∗-1.04±0.94∗##-0.89±0.10250 ms-1.20±1.38∗#-1.13±1.39∗##-0.99±1.40

与100 ms比较,*P<0.05；与Cz比较,#P<0.05,##P<0.01

2.3 三种MMN的潜伏期比较

偏差刺激潜伏期(ms)Fz FCz Cz 100 ms154.64±25.75155.11±23.85159.50±20.73200 ms220.11±39.71∗∗218.82±41.70∗∗221.71±42.25∗∗250 ms230.79±37.64∗∗226.21±40.18∗∗225.43±42.25∗∗

与100 ms比较,**P<0.01

3 讨论

本研究发现,当偏差刺激由100 ms增大到200 ms时,波幅显著增大,之后无显著差异。由于本研究为被试内设计,每一种处理的受试者均相同,因此性别、年龄、利手等因素不会对结果造成影响,实验结果主要是由刺激差异不同引起的[19]。该结果提示增大刺激差异可以提高波幅,但增大到一定程度之后达到天花板。以往频率范式的研究也表明了这一点。Sams等[12]的研究发现当刺激差异由2 Hz增大到16 Hz时,波幅逐渐增大,再增大到32 Hz时,波幅趋于平稳。Javitt等[10]采用更大范围的刺激变化也发现了同样的规律。其神经机制可以通过Winkler等[20]和Näätänen等[21]提出的“模型调整说”(the model adjustment hypothesis)来解释。该理论由最初的“记忆痕迹说”发展而来,已得到大量的验证和支持[22]。根据该理论,MMN是在颞叶和额叶联合作用下完成的,前者与感觉记忆有关,后者将前后出现的刺激进行对比;当刺激输入不同时,知觉模型就会因不匹配而进行调整,MMN便是这一过程或结果的反应[21,22]。因此,刺激差异越大,知觉模型所需要作出的调整就越大,MMN的波幅也就越大,一定程度之后趋于稳定。同时刺激的时长越长,大脑的反应时间就越长,因此当偏差刺激为200 ms与250 ms时,潜伏期出现延迟。此外,本研究还发现Fz和FCz点的波幅显著大于Cz,可作为统计时的主要电极。

本研究对于MMN的临床应用具有一定价值。首先,Meta分析显示在精神分裂症的首次发病人群和高危人群中,MMN只有小到中度的效应量[23-25],这意味着MMN目前还无法将这些人群有效地筛查出来。其原因可能在于以往研究中的刺激差异不够大。比如在Haigh等[23]2017年的Meta分析中,偏差刺激最大只有标准刺激的2倍,而本研究发现当偏差刺激为标准刺激的4倍时,波幅最大。由于效应量与波幅成正相关,因此本研究有可能提升MMN在首次发病人群和高危人群中的效应量。其次,MMN是否与认知功能相关,目前尚未取得明确结论。一方面有综述指出MMN可以作为评估认知功能障碍的指标[26]。但另一方面,Meta分析却发现MMN的效应量与认知功能的相关性并不显著(P>0.05)[27]。其原因可能在于以往范式不够灵敏。本研究也许可以弥补这一不足,为揭示精神疾病的认知模型提供更有说服力的证据。此外,MMN的应用前景不仅仅局限在精神分裂症,研究表明癫痫、脑卒中、失语症、自闭症、双向障碍等都存在MMN的波幅缺陷[17,26,28]。本研究提供的新范式也许能够促进MMN在更宽泛的领域产生更多新的发现。

同时本研究也存在一些局限。刺激间隔分两种,一种是SOA(stimulus onset asynchrony),一种是ISI(interstimulus interval)。SOA是指从一个刺激开始到下一个刺激开始的时间间隔,ISI是指从一个刺激结束到下一个刺激开始的时间间隔。本研究采用SOA,因此当刺激时长变化时,ISI也在发生变化。但这种变化非常小,不会对波幅造成影响。Javitt等[10]的研究表明当ISI从50-1 300 ms变化时,波幅没有显著差异;Shelley等[29]的研究也发现当ISI从250-4 000 ms变化时,波幅也没有显著差异。

综上所述,本研究考察了MMN时长范式的波幅与刺激差异的关系,发现当偏差刺激为200 ms和250 ms时,波幅显著大于100 ms,其中200 ms的时长相对较短,临床应用中的时间成本更低。同时Fz和FCz点的波幅显著大于Cz,可作为MMN的主要电极。接下来将着重检验该范式在精神分裂症首次发病人群和高危人群中的效应量,以及MMN与认知功能的关系,为推进MMN的临床应用提供理论依据。