抗感染临床药师参与3例申请特殊级抗菌药物使用会诊

陆赛花 周婷 蔡建 徐峰

摘 要 目的：探讨抗感染临床药师参与碳青霉烯类、替加环素等特殊使用级抗菌药物临床使用申请会诊的途径与作用。方法：对抗感染临床药师参与临床会诊的3例典型病例进行总结分析。结果：抗感染临床药师在会诊中对临床提出特殊使用级抗菌药物用药申请，根据病情从专业角度予以采纳、推荐或拒绝等不同的处理方式，并进一步提出合理的药物治疗方案。结论：临床药师参与临床会诊有助于优化临床用药方案，解决实际临床问题，促进碳青霉烯类、替加环素等特殊使用级抗菌药物的合理使用，遏制细菌耐药的发生。

关键词 特殊使用级抗菌药物 临床药师 会诊 案例分析

中图分类号：R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）13-0052-03

Three cases of reports on anti-infective clinical pharmacists participating in consultation for the use of special class antibiotics*

LU Saihua1**， ZHOU Ting1， CAI Jian2， XU Feng1***（1. Department of Pharmacy， Fengxian Hospital， Southern Medical University， Shanghai 201400， China； 2. Department of Pharmacy， Fengxian Mental Health Center， Shanghai 201400， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the clinical consultation for the application of special-grade antibacterial agents such as carbapenems and tigecycline. Methods： Three typical clinical cases of anti-infective treatment in which clinical pharmacists needed to be participated in clinical consultation were summarized and analyzed. Results： The clinical pharmacists， based on patient conditions and specialty knowledge， adopted or rejected the application of specialgrade antibacterial agents suggested by clinician and further recommended a suitable antibiotic treatment plan. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in clinical consultation can help to optimize clinical drug use， solve practical clinical problems， promote the rational use of special antibacterial drugs such as carbapenems and tigecycline and finally to curb bacterial resistance.

KEy WORDS special-grade antibacterial agents； clinical pharmacist； consultation； case analysis

國家卫计委在2017年颁布的《卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》[1]中提出，当前细菌耐药已成为全球公共健康领域的重大挑战，要加强抗菌药物临床应用重点环节管理，重点强化碳青霉烯类抗菌药物以及替加环素等特殊使用级抗菌药物管理。特殊使用级抗菌药物必须经具有相应处方权限的医师开具处方，并经具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意后，方可使用。根据国家和上海市有关精神，奉贤医院组建了特殊使用级抗菌药物会诊专家组，参与临床特殊级抗菌药物使用申请会诊。我院资深抗菌药物临床药师作为专家组成员，结合患者具体情况，提供个体化调整方案，旨在在碳青霉烯类、替加环素等特殊使用级抗菌药物临床会诊中发挥专业作用。现将笔者参与会诊的3例典型病例申请特殊级抗菌药物使用经过总结分析如下。

1 病例一：临床药师同意特殊级抗菌药物使用申请，同时优化治疗方案

1例血液科患者，女，62岁，因“急性白血病8月，乏力、纳差伴头晕、头痛3 d”入院。入院诊断：Ph阴性急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia， ALL）复发。入院后骨髓穿刺提示ALL未缓解，入院9 d起予以CVAD方案化疗，化疗后5 d出现骨髓抑制，报危急值白细胞计数（white blood cell count， WBC）0.88×109/L， 血小板计数11×109/L，中性粒细胞0.37×109/L，予以粒细胞集落刺激因子促进中性粒细胞恢复，并申报血小板。但WBC持续降低，在化疗后11 d出现低谷，报危急值WBC 0.41×109/L。化疗后第17天开始出现发热，体温最高39.6 ℃，胸部CT提示两肺感染，予以美罗培南联合利奈唑胺抗感染5 d仍有发热，体温波动在38.5～38.8 ℃之间。故临床医师请求会诊申请使用特殊级抗菌药物替加环素治疗。

临床药师会诊后同意使用替加环素，但不建议替加环素单独使用，需联合治疗。会诊同意使用替加环素理由如下：①评估目前抗感染方案，美罗培南联合利奈唑胺已5 d，但体温、肺部体征等未见好转，治疗效果不佳，需要调整抗感染方案；②根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016版）》（简称《指南》）[2]对患者的危险度进行分层评估，预计中性粒细胞缺乏持续>7 d、肺部影像学提示两肺感染，危险度分层符合高危。根据《指南》对耐药细菌感染的危险因素进行评估，患者在确诊急性白血病后已入院9次并行7次化疗，其中2次入院均因粒缺发热使用过碳青霉烯类药物，且两次分别提示痰培养为黏质沙雷菌和血培养为肺炎克雷伯菌。以上描述符合先前有耐药病原菌定植或感染史、接触过广谱抗菌药物、重症疾病、院内感染、长期和（或）反复住院、老年患者等多项耐药细菌感染危险因素。根据《指南》，对于高危患者伴耐药细菌感染危险因素的，结合目前碳青霉烯治疗后疗效评估，在权衡风险获益后，可以经验性选择替加环素。推荐联合使用替加环素理由如下：①替加环素合理应用指南[3]指出，一项Ⅱ期临床试验显示替加环素治疗医院获得性肺炎比亚胺培南有更多获益趋势，提示替加环素可用于治疗医院获得性肺炎；②《指南》提示中性粒细胞缺乏伴发热时，临床表现不典型，病原菌培养阳性率低。不同感染部位致病菌谱有明显差异，肺部感染以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主。虽然铜绿假单胞菌和变形杆菌属对替加环素耐药，但替加环素抗菌谱广[4]，因此为覆盖可能的致病菌，可与b-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合使用，且替加环素与多種抗菌药物有协同作用[5]。综上，在患者本次住院未获得阳性病原学检查结果，且美罗培南联合利奈唑胺的广谱抗感染效果不佳情况下，结合《指南》和本地域常见的致病菌，所以推荐联合使用头孢哌酮舒巴坦，既可以覆盖铜绿假单胞菌，也可以加强对鲍曼不动杆菌的覆盖。

医师采纳会诊建议：①停用美罗培南和利奈唑胺；②0.9%氯化钠100 ml+替加环素100 mg（首剂），然后0.9%氯化钠100 ml+替加环素50 mg，q12h，iv；③联合0.9%氯化钠100 ml+头孢哌酮舒巴坦3 g，q8h，iv；④尽快纠正粒缺；监测症状、体征、血炎症指标变化，及时动态评估及调整；尽可能获得病原学依据，转目标治疗；⑤粒缺时间超过10 d，抗菌药物持续治疗无效时，需考虑真菌感染，结合G试验及肺部影像学。

治疗结果：调整方案24 h后，患者热峰下降，体温逐渐恢复正常，使用10 d后，停用替加环素，患者经成分血输注等支持治疗，血细胞计数较前上升明显，病情平稳出院。

2 病例二：临床虽然申请使用特殊级抗菌药物，但心存疑虑，药师会诊后建议使用

1例肿瘤科患者，男，58岁，因“胃癌术后2年余，胆道支架置入术后2月余，择期行化疗”入院。入院诊断：①胃癌术后 pT4aN3M0；②ⅢC期 rTxN3M1（肝、腹腔淋巴结）～Ⅳ期 ECOG-PS1；③胆管支架置入术后；④胆管射频消融术后；⑤梗阻性黄疸PTCD术后；⑥2型糖尿病；⑦高血压病2级（很高危）。化疗第4天突发意识不清，体温40 ℃伴有寒战，并有大便失禁。血常规：WBC 9.73 ×109/L，中性粒细胞（N）% 93.4 %。血降钙素原（procalcitonin， PCT）>30 ng/ml。当时即刻给予头孢他啶抗感染治疗，吲哚美辛降体温，吸氧等处理。患者病情严重，化疗后免疫力偏低，随时面临骨髓抑制风险，但当时还未进入骨髓抑制期，医师犹疑不决是否需要使用特殊级抗菌药物。

临床药师会诊意见：①考虑脓毒血症，建议立即经验性使用碳青霉烯类，0.9%氯化钠100 ml+亚胺培南/西司他丁0.5 g，q6h，iv；②用药前立即送双侧双管血培养，根据培养结果评估调整；③如是血流感染抗生素使用至体温恢复正常后7～10 d；④尽快查明并去除感染诱因；⑤严密监测生命体征，监测血常规、感染指标，每日检测PCT以评估治疗效果。

会诊理由如下：①因患者有胃癌术、胆管支架置入术及梗阻性黄疸PTCD术等手术史，需高度怀疑腹腔感染细菌移位肠源性入血致脓毒血症。患者肝功能异常，高热、意识障碍，PCT>30 ng/ml，《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》[6]建议应用PCT对可疑感染的重症患者进行脓毒症早期诊断，《降钙素原（PCT）急诊临床应用的专家共识2013》[7]指出PCT水平超过2 ng/ml甚至大于10 ng/ml时，脓毒症、严重脓毒症甚至脓毒症休克的可能性非常大（超过90%）。临床实践经验也多次证实当血PCT大于2～10 ng/ml，强烈提示脓毒血症可能，故建议立即送血培养并持续监测PCT；②一旦怀疑腹腔内感染即应开始抗生素治疗，而不必等待最后确诊或细菌培养结果[8]。大量证据表明，经验治疗或针对性抗生素治疗缺失或力度不够是导致治疗失败率和死亡率增加的重要因素。根据指南可以首选哌拉西林/他唑巴坦等b-内酰胺/b-内酰胺酶抑制剂复方制剂等，也可以经验性地选择碳青霉烯类[9]。另此患者有胆管支架植入史，《热病》也提示有生命危险，可选择亚胺培南、美罗培南或多尼培南[9]。此患者还需考虑化疗即将进入骨髓抑制期，一旦出现粒缺伴发热，情况将急剧恶化。患者目前存在恶心、呕吐等胃肠道症状，根据粒缺伴发热指南，评估危险度分层为高危。综合以上情况，必须经验性选择碳青霉烯类药物抢先治疗。用药3 d后的血常规也提示了患者粒缺的事实（中性粒细胞：0.48×109/L），提示了抢先治疗的重要性。碳青霉烯类使用三大要点即严重感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染。此患者存在严重感染又是免疫缺陷的粒缺患者，适用此类药物，建议先经验性地抢先治疗，待病原学查明后再行目标治疗。

临床采纳药师会诊建议。药师同时对此患者予以持续药学监护。用药第4天，血培养结果示大肠埃希氏菌，药敏显示：亚胺培南、美罗培南均敏感，头孢他啶耐药，证实了血流感染的推测。依据药敏结果继续予亚胺培南/西司他丁治疗。用药第5天，PCT从大于30 ng/ml降为1.98 ng/ml，提示了抗感染有效。用药第7天，患者全身乏力好转，可少量进食，生命体征平稳，建议调整亚胺培南/西司他丁改为0.5 g，q8h静脉滴注。用药第11天，患者无发热，生命体征正常，但全身皮肤及双眼巩膜仍黄染，白细胞及血小板均恢复正常，转氨酶明显下降，胆红素仍持续升高，建议去除诱因，查腹部MRI仍考虑梗阻性黄疸，经介入科会诊后考虑可再行PTCD术，故准予出院并前往介入科行进一步治疗。

3 病例三：拒绝特殊级抗菌药物使用申请，提出调整用药建议

1例血液科患者，男，71岁，确诊“急性髓系白血病（骨髓增生异常综合征转化）半月，咳嗽气促加重2 d”入院。入院诊断：①急性髓系白血病（MDS转化）；②肺部感染、右肺上叶炎症型肺癌待排、慢性阻塞性肺疾病急性加重期（综合评估D组）；③冠心病、心功能不全Ⅲ级、心律失常-房颤；④2级高血压病（很高危组）；⑤脑梗死后。入院后予头孢他啶联合左氧氟沙星抗感染，氨溴索化痰，二羟丙茶碱解痉平喘。入院第3天，症状加重，夜不能寐，半坐卧位，心慌、气促明显，未吸氧状态下指脉氧93%左右，心电监护示房颤，血压160/90 mmHg。實验室相关检查：WBC 5.34×109/L、N% 22.0%、C反应蛋白（C-reaction protein， CRP）89.5 mg/L、PCT 0.1 ng/ml、B型钠尿肽（brain natriuretic peptide， BNP）657.12 pg/ml。查体：两肺呼吸音粗，可闻及散在湿性啰音。心率100次/min，律绝对不齐，第一心音强弱不等。临床医师考虑肺部感染加重，申请升级抗菌药物为亚胺培南/西司他丁治疗。

药师会诊分析后没有同意抗菌药物升级治疗申请。首先，患者有“冠心病、房颤史3年，未规律诊治”病史。目前“夜不能寐，半坐卧位”，感染指标基本正常，但BNP异常增高；心率100次/min，律绝对不齐，第一心音强弱不等症状体征。综合以上情况，药师考虑患者本次出现的心慌、气促，咳嗽，伴有痰血等病情进展并非主要由肺部感染导致，而应该是心力衰竭所致，因为左室心衰时最常见的症状是呼吸困难，心衰加重时，休息时夜间也会呼吸困难，有时会夜间咳嗽，端坐呼吸[10]。针对此患者利尿剂是必须和首先考虑使用的药物，其他可选择血管扩张剂或正性肌力药物等[11]，而非抗感染升级治疗。

提出会诊意见：①不建议升级为特殊级抗菌药物，继续原抗感染方案治疗，并密切监测血感染指标；②重点控制心衰，建议托拉塞米静推利尿减轻心脏负荷，积极控制血压，并动态监测BNP水平评估；③继续原方案解痉平喘治疗，密切监测症状体征和指脉氧等情况。

治疗结果：调整方案后第9天，患者无发热、咳嗽咳痰较前明显好转，CRP<0.6 mg/L，无其他特殊不适主诉，准予出院。

4 结语

临床药师在会诊过程中发现，不少临床医师对各类抗感染药物指南熟悉度还不够，对碳青霉烯类及替加环素等特殊使用级抗菌药物的抗菌谱掌握不全，对抗菌药物的药代动力学和药效学缺乏了解，对药敏报告单的解读能力不强，缺乏选择最合适抗菌药物的抉择能力。作为特殊级抗菌药物会诊专家组成员的临床药师，肩负合理用药的使命，需结合患者不同病情、区别不同情况，严格把关，给予授权。切不可一概接纳临床申请。在给予否定意见后，要能提出有理有据的优化建议。要学会对粒缺患者进行危险分层，对重症感染患者，需结合患者病情、细菌耐药等情况，以降阶梯为策略，抓住最佳治疗时机，提供最佳的用药方案，控制感染；针对一些临床医师由于对细菌耐药机制、现状的缺乏了解，对抗菌药物PK/PD等理论知识的缺乏，以及一些不良的用药习惯而导致的过度用药，需结合会诊时机，进行积极有效的沟通，给予及时的合理用药宣教。临床药师更应加强自身的专业知识储备和技能培养提升，在特殊使用级抗菌药物会诊中、在抗菌药物临床应用管理中敢于担当，为促进抗菌药物合理使用、遏制日益严重的细菌耐药现状发挥应有的作用。

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