血清同型半胱氨酸及载脂蛋白A-Ⅰ水平与冠心病的关联分析

李镇，邵名亮，胡龙，冯启凡

冠状动脉硬化性心脏病，简称冠心病，其在我国居民所有死亡疾病构成中所占的比例已达40%以上，成为居民的首要死因[1]。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸，可通过促进血管平滑肌细胞的增殖进而形成动脉粥样硬化[2]。临床流行病学研究证明，高同型半胱氨酸血症(HHcy)是冠心病的危险因素[3-4]。血脂异常是冠心病的另一重要危险因素，载脂蛋白(Apo)对脂蛋白的结构与功能起着决定性作用。先前研究表明，较低的高密度脂蛋白(HDL)水平与冠心病发病风险增加有关[5-6]。ApoA-I(载脂蛋白A-Ⅰ)是HDL中最主要的Apo，Florvall等[7]发现，相对于其他脂蛋白以及Apo指标，ApoA-I对于预测心血管疾病预后的作用最强。但是，同样有研究表明血清Hcy与ApoA-I水平之间存在一定的相关性[8]。目前国内同时分析Hcy及ApoA-I与冠心病风险关系的研究不多，且样本量较小。因此，本研究同时分析血清Hcy与ApoA-I水平，基于较大的样本量来探讨二者与冠心病之间的独立关联。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年11月至2018年2月在宣城市人民医院经冠脉造影初次诊断为冠心病的病人168例，男性108例，女性60例，年龄范围为38～78岁，年龄(61.4±7.1)岁。冠心病的诊断标准为左主干、左前降支、回旋支冠状动脉和右冠状动脉中至少一支冠状动脉狭窄≥50%[9]。根据冠状动脉狭窄累及部位及支数，将冠心病病人严重程度分为单支病变、双支病变、多支病变组。左主干冠状动脉病变者，无论是否累及左前降支、左回旋支，均视为双支病变，若同时累及右冠脉病变，则视为多支病变组。根据造影结果，对冠状动脉病变程度计算SYNTAX评分，根据评分结果再分为低危组(1～22分)、中危组(23～32分)及高危组(>32分)[10]。对照选择同期在该院检查，根据相关症状及心电图改变排除冠心病，必要时予以行冠脉CT血管造影(CTA)或行冠脉造影检查排除冠脉病变的人群，对照组均未服用叶酸、B族维生素、Hcy、抗癫痫药物、降脂药物，符合纳入标准的共179例。男性114例，女性65例，年龄范围为40～77岁，年龄(60.5±7.3)岁。本研究中所有病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 指标检测 抽取研究对象清晨空腹外周静脉血5 mL，离心后分离血清。血清Hcy采用循环酶法测定，采用日立7600全自动生化分析仪检测。血清ApoA-I、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)以及低密度脂蛋白(LDL)采用美国BECKMAN DX-800型生化分析仪，试剂盒购自北京利德曼公司。所有实验步骤均严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 一般临床资料比较分析 两组年龄、病人年龄>60岁者、性别、吸烟史、家族史、糖尿病史以及TG比较均差异无统计学意义(均P>0.05)。冠心病组病人体质指数、高血压史构成比、血清TC及低密度脂蛋白(LDL)水平显著高于对照组(P<0.05)，具体见表1。

表1 冠心病组与对照组一般特征资料比较

注：TC为总胆固醇，TG为三酰甘油，LDL为低密度脂蛋白

2.2 冠心病组与对照组血清Hcy和ApoA-I水平的单因素比较分析 冠心病组病人血清Hcy水平为14.18(10.99,15.43)μmol/L，显著高于对照组9.03(8.26,9.70)μmol/L(Z=-11.69，P<0.001)。冠心病组病人血清ApoA-I水平为1.15(0.88,1.42)g/L，显著低于对照组1.64(1.35,1.82)g/L(Z=-9.81，P<0.001)，具体见图1。

注：ApoA-I为载脂蛋白A-Ⅰ，Hcy为同型半胱氨酸图1 冠心病组与对照组血清ApoA-I(A)和Hcy(B)水平分布的箱式图

2.3 冠心病发病风险的二分类logistic回归分析 以疾病状态(冠心病=1；对照组=0)作为因变量，将年龄、性别、体质指数、高血压史、糖尿病史、家族史以及血清TC、TG、LDL、Hcy、ApoA-I水平纳入模型，进行二分类logistic回归分析，结果显示：有高血压史、血清TC高、Hcy高、ApoA-I水平低是冠心病的独立危险因素。其中血清Hcy水平每增加1个三分位等级，冠心病发病风险的OR值为2.39(95%CI：1.53～3.70)；血清ApoA-I水平每增加1个三分位等级，冠心病发病风险的OR值为0.79(95%CI：0.65～0.96)。具体见表2。

表2 冠心病168例发病风险的二分类logistic回归分析

注：TC为总胆固醇，Hcy为同型半胱氨酸，ApoA-I为载脂蛋白A-Ⅰ

2.4 血清Hcy和ApoA-I水平与血管病变程度的关联性分析 进一步按照冠脉病变支数将冠心病病人分为三组，相关分析结果显示，Hcy与血管病变支数呈正相关关系(rs=0.252，P<0.05)，卡方趋势性检验结果差异有统计学意义(Ptrend<0.05)；ApoA-I与血管病变支数呈负相关关系(rs=-0.257，P<0.05)，卡方趋势性检验结果差异有统计学意义(Ptrend<0.05)。SYNTAX评分与Hcy及ApoA-I的相关分析结果显示，Hcy与SYNTAX评分呈正相关(rs=0.246，P<0.05)，ApoA-I与SYNTAX评分之间差异无统计学意义(rs=-0.094，P>0.05)，具体见表3。

3 讨论

冠心病作为我国居民的首要死因，针对其进行病因学的研究至关重要。除被广泛探讨的传统危险因素，如吸烟、肥胖、冠心病家族史、糖尿病史等，目前更多的研究开始关注机体各项生化指标与冠心病风险之间的关系。本研究发现，在控制了传统危险因素以及相互调整了Hcy、ApoA-I后，血清Hcy、ApoA-I与冠心病风险之间存在独立的关系。另外，血清Hcy、ApoA-I水平与冠状动脉病变支数之间存在关联。

动脉粥样硬化的形成是一个慢性的病理改变，许多研究已经证实Hcy与动脉粥样硬化形成有关，是冠心病的独立危险因素。Hcy一方面可引起血管内皮损伤及功能异常[3]，同时可使主动脉平滑肌细胞进入增殖期、促进其在8-甘油磷酸的诱导下发生钙化，从而刺激平滑肌细胞的增殖[11]。本研究发现Hcy不仅与冠心病发病风险有关，同时与冠状动脉病变支数之间存在正相关，这与姜振伟、黄方[12]的研究结果一致。体内高Hcy水平引起血清非对称性二甲基精氨酸(ADMA)水平升高，Hcy中蓄积的ADMA会导致内皮型一氧化氮合酶(eNOS)解偶联，降低一氧化氮水平并损害一氧化氮的生物利用度，相应的过氧亚硝酸盐的其他产物会诱导内皮功能障碍以及血栓的形成[13]。而且，过氧亚硝酸盐反过来会导致eNOS解偶联，从而形成一个恶性循环，加剧冠心病的复发风险[14]。

HDL是心血管的保护因子，机体水平升高时可以降低血TC水平，对于预防动脉粥样硬化的形成具有保护作用。作为HDL的主要Apo，ApoA-I能够维持HDL结构，识别受体并参与TC逆运转。Hcy与ApoA-I在冠心病的致病机制上存在一些联系。一方面，高Hcy促进平滑肌细胞增殖，加速低密度脂蛋白(LDL)向氧化修饰低密度脂蛋白的转化生成，并且使HDL清除加速，从而使ApoA-I对血管壁内皮细胞的保护作用显著减弱[15]。另一方面，高Hcy能够抑制肝脏代谢功能，使高水溶性的ApoA-I合成减少，影响HDL生成，从而使血管壁增厚和形成动脉粥样硬化[16]。本研究在多因素logistic回归分析中同时校正了Hcy水平，分析结果显示，血清ApoA-I水平升高与冠心病发病风险降低有关，提示血清ApoA-I与冠心病风险存在独立的关联机制。该结果为临床上应用多个生化指标联合辅助诊断冠心病提供了理论支持。

表3 冠心病168例血清Hcy和ApoA-I水平与血管病变严重程度的关联性分析

注：Hcy为同型半胱氨酸，ApoA-I为载脂蛋白A-I；aP<0.05

SYNTAX评分系统根据冠脉病变位置、严重程度、分叉、钙化等解剖特点定量评估冠心病病人冠脉病变的复杂程度，是目前针对冠心病病人的有效评分系统之一。Liu等[17]研究者发现，高Hcy可增加冠心病病人由稳定性心绞痛发展为不稳定心绞痛以及急性心肌梗死的风险。本研究发现的高Hcy与冠脉病变支数、SYNTAX评分呈正相关的结果与该结论一致。另本研究提示，ApoA-I与冠脉病变支数呈负相关，ApoA-I与SYNTAX评分之间未发现统计学关联。而赵卫东等[18]的研究发现，冠心病病人餐后血清ApoA与冠脉病变SYNTAX评分呈负相关，造成本研究结果与之不同的原因可能是两研究标本采集时间的不同，故本研究的这一发现仍需进一步的研究验证。

结合本研究结果，本研究为高Hcy、低ApoA-I与高冠心病发病风险之间的关系提供了流行病学证据。在冠心病的一级预防中，及时补充叶酸、B族维生素、低脂低糖饮食应该被提倡。但是，本研究为横断面研究，且考虑到传统危险因素的混杂作用。在未来的研究中，我们将前瞻性地对研究对象进行随访观察，进一步探讨血清各项生化指标与冠心病发病以及病人疾病结局之间的关系。