痛经的中医临床路径改进版在内异症性不孕分期治疗中的应用研究

刘海燕，代艳敏，霍艳珍，赵静，孙向静，白英哲，宋伟伟

(1.河北省沧州中西医结合医院，沧州 061001；2.泊头市妇幼保健计划生育服务中心，泊头 062150)

子宫内膜异位症(简称内异症)是常见的妇科病之一，该病合并不孕率高达30%～50%，严重影响生育期女性的生殖能力。随着对内异症认识的逐渐深入，我们认识到内异症通过多因素和多途径影响女性生育力和生活质量，目前对于内异症的治疗方法主要是手术治疗和药物治疗，但都存在复发率高的问题，因此治疗上比较棘手，对有生育要求的治疗效果更不理想。单纯西药治疗在治疗期间抑制了病灶，却不能满足生育要求，而保守性腹腔镜手术后易复发，且最佳受孕期又非常短暂。因此，选用何种有效的治疗方案来改善内异症患者的生育状况，成为目前医学界比较关注的问题。我们通过临床实践发现，应用国家中医药管理局颁布的痛经的临床路径进行改进，中药内外合治配合口服地屈孕酮片的方案，治疗内异症合并不孕，临床疗效较好，能明显提高妊娠率，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象及分组

选取2015年7月至2017年10月就诊于河北省沧州中西医结合医院妇科，被确诊为内异症合并不孕的患者102例作为研究对象。随机分为观察组38例，对照1组34例，对照2组30例。本研究经医院伦理委员会批准，并所有患者知情同意。

纳入标准：符合国家中医药管理局医政司(2010年)《22个专业95个病种中医临床路径(合订本)》中痛经(子宫内膜异位症、子宫腺肌病)临床路径的纳入标准，年龄在23～40岁的女性患者；知情同意，愿意参加本研究者；治疗前6个月内无激素及促性腺激素释放激素激动剂使用史者。

证候诊断：参照“国家中医药管理局‘十一五’重点专科协作组痛经(子宫内膜异位症、子宫腺肌病)诊疗方案”。痛经(子宫内膜异位症、子宫腺肌病)的临床常见证候分型。

排除标准：(1)不符合痛经(子宫内膜异位症、子宫腺肌病)临床路径要求者；(2)合并严重心脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病者或精神病患者；(3)合并多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、卵巢早衰等其他生殖内分泌疾病者或输卵管因素等其他原因所致不孕者；(4)影像检查：卵巢囊肿直径超过5 cm，短期内明显增大，有实性或乳头状结构，彩色多普勒超声示病灶血流丰富，或者Ca125明显增高(>200 U/ml)；(5)合并盆腔炎等其他生殖器炎症，或合并子宫肌瘤等其他生殖器肿瘤者；(6)不符合纳入标准，中途退出治疗，未按规定治疗方案用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效者。

二、治疗方案

参照痛经(子宫内膜异位症、子宫腺肌病)临床路径制定诊疗方案

1.对照1组：口服药按临床路径方案辨证论治，分排卵期前后进行加减，月经第1天开始以排卵期前方进行加减，监测确定排卵后第1天开始以排卵期后方加减(或基础体温升高后开始服用)，方中减去活血化瘀力强之品。中药统一予颗粒剂，每次1袋，分早晚2次开水冲服。方药组成如下：(1)排卵期前方：菟丝子20 g，巴戟天10 g，当归15 g，茯苓15 g，延胡索15 g，蒲黄15 g，桂枝9 g，乌药10 g，制香附15 g，莪术10 g，茜草12 g，枳壳12 g，车前子15 g，茵陈15 g。(2)排卵期后方：菟丝子20 g，山茱萸15 g，山药15 g，当归 15 g，茯苓15 g，白芍12 g，乌药9 g，艾叶9 g，元胡15 g，蒲黄15 g。

加减：经量较多者，艾叶改为艾叶炭，茜草改茜草炭，并加三七粉3 g、仙鹤草20 g；大便溏薄者，加炒白术15 g、陈皮10 g；平素带下量多色黄者，加椿皮10 g、萆薢15 g；腰酸痛明显加桑寄生18 g、杜仲15 g；乳房胀痛明显加川楝子10 g、夏枯草15 g；乏力体倦者，加黄芪20 g、党参15 g。

外治法以中药穴位贴敷，药物组成如下：当归10 g，川芎9 g，赤芍10 g，桃仁9 g，三棱6 g，莪术6 g，五灵脂9 g，乌药9 g，透骨草15 g。贴敷穴位：子宫、气海、三阴交、腹部痛点。应用时间从每月月经第5天开始，适量姜汁调糊状，每日贴敷1次，保留4～6 h，连续贴敷10 d。

2.对照2组：地屈孕酮片(达芙通，Abbott，荷兰；进口注册证号：H20130110；批号：348461)10 mg/片，于确定排卵后第1天(或基础体温升高后)开始口服，每次1片(10 mg)，每日2次，连服10 d。

3.观察组：治疗方案是对照1组和对照2组的联合，即在对照1组方案基础上于排卵后第1天(或基础体温升高后)开始口服地屈孕酮片，每次10 mg，每日2次，连服10 d。

航空电磁多波脉冲发射技术是国家重点研发计划项目“固定翼时间域航空电磁测量技术系统研制”的关键和难点技术，要求在现有的500 A峰值电流脉冲发射技术的基础上，突破1000 A峰值电流脉冲发射技术瓶颈，并实现多波发射功能。该技术能够扩展发射波形的高频成份，在实现大探测深度（650 m）的同时提升仪器的浅层分辨能力。

4.疗程评估及指标：3组患者均连续治疗6个月经周期为1个疗程。治疗1个疗程后，记录各组痛经视觉模拟评分法(VAS)评分及其它临床症状的变化，并随访1年内的累计妊娠情况。治疗期间如果妊娠，停药后根据超声、血清孕酮水平等给予黄体酮注射液肌肉注射及口服中药等安胎治疗。

5.疗效判定标准：参照中国中西医结合学会妇产科专业委员会第三届学术会议及《中药新药临床研究指导原则》制定疗效判定标准。痊愈：临床症状全部消失，疼痛评分降至0分，停药3个月内症状无复发，1年内妊娠或生育。显效：临床症状明显减轻，疼痛评分下降超过治疗前1/2，停药3个月内症状无加重，1年内妊娠或生育。有效：痛经等临床症状减轻，疼痛评分下降超过治疗前1/3，停药3个月内症状无加重。无效：痛经等临床症状无改善，或有加重趋势，1年内无妊娠或生育。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%；累计妊娠率=累计妊娠例数/总例数×100%。

三、统计学方法

结 果

一、一般资料比较

各组患者年龄23～40岁，平均29.5岁；不孕病史1.5～11年，平均4.5年；其中原发性不孕42例，继发性不孕60例。病情分级：轻度21例，中度59例，重度22例。3组患者的年龄、不孕年限、美国生育协会(AFS)分期评分、基础FSH水平、体重指数(BMI)比较均无显著性差异(P>0.05)(表1)。研究对象均遵照各自治疗方案完成治疗过程，无脱落及中途退出者。3组患者均无过敏反应及肝肾功能损害等不良反应发生。

组 别例数年龄不孕年限AFS评分基础FSH水平(U/L)BMI(kg/m2)观察组 3826.21±3.054.21±2.5014.72±3.567.21±1.5821.34±2.79对照1组3430.02±2.873.44±2.0316.28±4.128.04±2.1120.42±2.48对照2组3028.43±2.922.21±2.3215.31±3.338.13±2.5920.22±3.07

二、3组患者治疗前后痛经VAS评分比较

3组患者治疗前痛经VAS评分比较无显著性差异(P>0.05)；治疗后3组患者的VAS评分较治疗前均有明显改善，同组治疗前后有显著性差异(P<0.05)。治疗后，观察组痛经VAS评分改善程度显著优于两组对照组(P<0.05)，两对照组之间VAS评分比较无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表2 三组患者治疗前后痛经VAS评分比较 (-±s)

注：与观察组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05

三、3组患者治疗后临床总有效率比较

治疗6个月经周期后，观察痛经等临床症状的改善情况，并对总有效率进行统计学分析发现，观察组患者临床总有效率显著优于两对照组(χ2=7.15，P<0.05)；对照1组与对照2组临床总有效率比较无显著性差异(χ2=0.405，P>0.05)(表3)。

四、3组患者治疗后1年内累计妊娠率比较

随访3组患者治疗后1年内累计妊娠次数及流产等情况：观察组患者治疗1年内累计妊娠率为71.05%，显著高于两组对照组(χ2=6.46，P<0.05)；两对照组间累计妊娠率比较无显著性差异(χ2=0.07，P>0.05)(表4)。

表3 三组患者治疗后临床总有效率比较 [n(%)]

注：与观察组比较，*P<0.05

表4 三组患者治疗后1年内妊娠情况比较

注：与观察组比较，*P<0.05

结 论

内异症性不孕是女性内生殖器官的结构和功能异常引起的多种因素综合作用的结果，内异症导致育龄女性合并不孕症风险是非内异症女性的20倍以上，异位症与女性生育功能障碍密切相关[4]。本病因其病程长、临床症状不一、心理压力大，增加了受孕难度。由于内异症是激素依赖性疾病，术后易复发的特点使患者长期受到疾病的影响，生育力逐渐下降。为降低内异症术后复发风险，一般在术后继续药物辅助治疗，而不当的治疗过程会进一步加重对生育力的损伤[5]。因此对于有生育要求的内异症患者，选择最有效的方案尽早怀孕，一直被认为是最理想的治疗目标。

中医学认为，肾主生殖，肾虚血瘀是内异症性不孕的病理基础，离经之血，瘀阻冲任，瘀滞日久成癥是发病之因，肾虚是发病之本，肾虚血瘀，胞络、脉络阻滞，冲任胞脉不得濡养，精卵不能相搏而致不孕[6-7]。本研究中我们以补肾祛瘀法为主，并根据不同兼证而随证治之。通过补肾祛瘀之中药的内外合治，攻补兼施，肾之精气渐充，经脉通畅，任冲气血通盛，有助于使冲任瘀滞之气血、痰瘀得以运化和消散，再辅以散结化癥之品，则冲任之癥渐消缓图，冲任胞脉得以濡养，肾精充足，血海会依时满盈，气血调畅，则能摄精成孕[8]。

补肾祛瘀法对内异症的内分泌紊乱和免疫功能有很好的调整作用[9-10]。研究表明，补肾化瘀法有一定的抗粘连作用，通过活血化瘀可以改善血流和微循环，增强纤溶作用，组织缺血缺氧状态得以改善，减少炎性渗出物，增加毛细血管通透性，增强吞噬功能，对免疫系统有双向调节的作用；能减轻炎症病理过程，抑制内异灶的形成，进而改善盆腔结构，输卵管及卵巢的结构和功能得以恢复，达到助孕目的[11]。

国家中医药管理局医政司颁布的痛经临床路径是关于内异症、子宫腺肌病疾病的中医诊疗规范的管理，包括中医辨证论治的内外合治的方案合理有效。我们针对合并不孕的患者，临床治疗中对方案不断进行适时的调整和改进，力求本临床路径临床疗效达到最大化。

首先，我们在口服中药与应用外治法时，考虑到顺应排卵前和排卵后不同的生理状态，进行分期治疗。在排卵之前，主以补肾精，养肝血，佐以调畅气血，促进氤氲之时阴阳顺利转化以利受孕；在排卵之后，治以补肾养血、行气止痛，减去攻下逐峻的药物，减轻痛经等临床症状同时，又增加了受孕机会。贴敷穴位以行气活血、化癥止痛，只在排卵期前应用，减少活血祛瘀类药物引起早期流产的可能，增加妊娠率[12]。

其次，本研究在中药内外合治基础上，于排卵期后加服地屈孕酮片，我们知道内异症是内源性孕激素分泌不足性疾病。研究表明，地屈孕酮具有支持黄体的功能，通过诱导促黄体生成素(LH)峰值出现，卵巢黄体分泌孕酮以维持妊娠[13]。而且与其他孕激素相比，地屈孕酮无肾上腺皮质激素及雄激素作用，临床应用的优势更为明显。在调节免疫方面，地屈孕酮能使上皮细胞内自噬活性显著增强，通过萎缩异位的内膜，阻止新的内异灶形成和进展，同时不影响正常在位内膜的生长发育[14]。而且地屈孕酮对患者卵巢的排卵功能无不良影响，因此提示地屈孕酮对有生育要求的内异症患者是更好的选择[15-17]。

本治疗方案可以规范治疗内异症和子宫腺肌病合并不孕的中医治疗，避免了主观随意性，中西医结合既能抑制异位灶和免疫调节，改善盆腔血瘀状态，又能改善和恢复输卵管卵巢的功能和子宫容受性，增加局部血药浓度，在治疗过程中有妊娠的机会；既改善了临床症状，又提高了短期有效妊娠率，明显改善了临床疗效。在临床路径实施过程中要注意避免过于流程化，注意患者焦虑不安等不良情绪，安排专人进行心理疏导，增强信心，促进身心健康，更有助于改善临床疗效及妊娠率。

通过本研究，我们希望探索一种中西医结合的治疗方法，在治疗期间有受孕机会，充分利用中、西医结合的优势，更有效提升内异症患者合并不孕的自然妊娠率。