合并子宫内膜息肉不孕症患者息肉切除术后行辅助生殖助孕活产率的影响因素分析

梁新新，林睿，李懋，马媛，肖西峰

(中国人民解放军空军军医大学唐都医院妇产科生殖医学中心，西安 710038)

子宫内膜息肉(EPs)是由局部子宫内膜增生形成，是临床上常见的宫腔占位性病变[1]。临床上患病率约为7.8%～50%[2]，不孕妇女中发病率更高[3]。EPs可影响子宫内膜容受性，在育龄妇女中，常导致不孕[4]、反复种植失败[5]及流产[6]。经宫腔镜子宫内膜息肉电切术(TCRP)是目前EPs的标准治疗方案[3]。特别是对于合并内膜息肉的不孕症患者，建议先行TCRP以提高辅助生殖技术(ART)助孕治疗的成功率，降低患者医疗成本[7]。虽然TCRP已被证实有效，但在TCRP过程中，子宫内膜组织通常是通过环形双极电极来进行处理。据报道，TCRP后子宫内膜厚度可平均减少1.2 mm[8]，因此需要关注一些潜在的不利于息肉电切术后内膜恢复的影响因素。此外，TCRP中的其他因素包括息肉的位置和数量、宫腔恢复至行IVF/ICSI治疗的时间间隔也很重要。既往研究中对患者施行的手术方法是组织剪和电切镜混合操作[9]，鲜有数据研究宫腔镜下单纯应用环形双极电极对术后助孕活产的高危因素。本研究的目的是探索宫腔镜下使用环形双极电极切除息肉后影响ART助孕活产率的高危因素，以期为临床诊疗提供思路和参考。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2015年6月至2016年12月空军军医大学唐都医院生殖医学中心明确诊断为EPs的不孕妇女。诊断标准及手术指征均参照2012年美国妇科腔镜学会(AAGL)《子宫内膜息肉诊断及治疗实践指南》[1]。

纳入标准：(1)术后病理检查确诊为EPs；(2)不孕原因为女方因素：输卵管因素、排卵功能障碍、子宫内膜异位症等；(3)通过IVF/ICSI助孕治疗；(4)促排卵方案为长方案/拮抗剂方案。

排除标准：(1)卵巢功能低下；(2)复发性流产；(3)宫腔粘连，子宫畸形或息肉复发；(4)染色体异常行植入前遗传学诊断/筛查(PGD/PGS)助孕；(5)微刺激和自然周期；(6)失访或数据缺失。

排除相关因素后一共纳入496例患者，根据最后的活产情况分为两组：无活产组(n=250)和活产组(n=246)，比较两组患者的一般资料及助孕治疗相关参数等。

二、研究方法

1.TCRP和IVF/ICSI助孕：所有患者均由同一名医生使用直径为4 mm的环形双极电极切除息肉，且EPs的诊断由病理科独立完成。TCRP术后，所有患者促排卵方案按本中心标准长方案、拮抗剂方案进行，手术具体方式及IVF/ICSI助孕流程同我科既往研究[10]。

2.变量收集及观察指标：记录患者的年龄、体重指数(BMI)等基线资料，及TCRP相关因素包括息肉的位置和数量、术后恢复时间及宫腔恢复到胚胎移植时间间隔。术后恢复时间是指从TCRP术后至宫腔镜下证实宫腔恢复正常的持续时间。同时还记录IVF/ICSI后妊娠结局相关参数，如活产率等。活产率是指妊娠28周后出生存活超过28 d的婴儿。双胎或多胎分娩记为1次活产。

三、统计学分析

结 果

一、两组患者一般资料比较

共纳入496例研究对象，其中246例(49.6%)获得活产。活产组患者的平均年龄显著小于无活产组(P=0.001)，BMI显著低于无活产组(P=0.025)，术后恢复时间亦显著短于无活产组(P=0.005)(表1)。

二、两组患者助孕及妊娠结局各项指标比较

在IVF/ICSI治疗期间，无活产组的子宫内膜厚度显著薄于活产组(P=0.011)；无活产组中HCG阳性率为22.8%，临床妊娠率为14.8%，其中86.5%患者流产，13.5%患者发生异位妊娠，与活产组各指标比较均有显著性差异(P<0.05)(表2)。

组 别例数年龄BMI(kg/m2)不孕原因不孕类型男方因素女方因素双方因素不明原因原发性不孕继发性不孕无活产组25031.6±4.923.0±3.7186(74.4)41(16.4)10(4.0)13(5.2)170(68.0)80(32.0)活产组 24630.3±3.9*22.3±3.2*176(71.5)46(18.7)9(3.7)15(6.1)182(74.0)64(26.0)组 别例数妊娠次数息肉位置息肉数目单纯前壁单纯后壁前后壁合并单发息肉多发息肉术后恢复时间(d)宫腔恢复至移植间隔时间(d)无活产组2500.3±0.662(24.8)82(32.8)106(42.4)38(15.0)212(85.0)45.6±35.8139.7±116.7活产组 2460.2±0.571(28.9)69(28.0)106(43.1)39(15.9)207(84.1)38.7±25.1*138.9±103.5

注：与无活产组比较，*P<0.05

组 别例数促排卵方案受精方式移植周期类型GnRH激动剂长方案GnRH拮抗剂方案IVFICSI新鲜胚胎移植冻融胚胎移植无活产组250200(80.0)50(20.0)183(73.2)67(26.8)98(39.2)152(60.8)活产组 246202(82.1)44(17.9)178(72.4)68(27.6)90(36.6)156(63.4)组 别例数Gn用量(支)HCG日内膜厚度(cm)HCG日子宫内膜形态ABC无活产组25030.37±12.480.98±0.147(2.8)222(88.8)21(8.4)活产组 24630.94±11.091.01±0.14*10(4.1)221(89.8)15(6.1)组 别例数平均获卵数移植胚胎类型卵裂期胚胎囊胚期胚胎移植胚胎数HCG阳性否是无活产组25014.10±5.75226(90.4)24(9.6)1.86±0.34193(77.2)57(22.8)活产组 24614.78±5.56223(90.7)23(9.3)1.89±0.310(0.0)*246(100.0)*组 别例数临床妊娠流产异位妊娠否是否是否是无活产组250213(85.2)37(14.8)5(13.5)32(86.5)32(86.5)5(13.5)活产组 2460(0.0)*246(100.0)*246(100.0)*0(0.0)*246(100.0)*0(0.0)*

注：与无活产组比较，*P<0.05

三、各影响因素指标的多因素分析

将一般资料、助孕过程相关参数中两组有显著性差异的变量纳入多因素分析，同时考虑到息肉相关变量包括息肉位置、数量等因素，行多元回归分析发现年龄、BMI、术后恢复时间和HCG日子宫内膜厚度仍具有显著性差异(P<0.05)，考虑为影响TCRP术后活产率的独立因素；而息肉的位置和数量、宫腔恢复至胚胎移植间隔时间可能并不影响后续活产率(P>0.05)(表3)。

表3 活产率多因素分析

注：*P<0.05

四、宫腔恢复时间与移植前子宫内膜厚度相关性分析

为进一步探讨宫腔恢复时间与HCG日子宫内膜厚度间的关系，采用线性相关分析，结果显示两者呈负相关，如图1所示，差异具有统计学意义[r=-0.171，95%CI(-0.259，-0.081)，P<0.001]。

图1 宫腔恢复时间与HCG日子宫内膜厚度间相关性分析

讨 论

EPs是一种宫内良性病变，可通过多种方式影响ART助孕结果[9，11]。研究显示TCRP术可以提高EPs患者ART助孕的妊娠率[3]。因此，建议患者在行ART助孕治疗前处理EPs[12]。EPs患者的ART助孕治疗中，TCRP术前术后有哪些因素可影响IVF/ICSI助孕结局对于临床医生、患者来说具有重要的医疗价值。本研究结果显示年龄、BMI、术后恢复时间和HCG日子宫内膜厚度可能是影响TCRP术后IVF/ICSI助孕治疗活产率的独立因素。

目前有研究证实，随着年龄和BMI的增加，活产率下降[13]，我们的研究也验证了该现象。此外，我们还分析了TCRP术后影响ART活产的相关因素，发现术后恢复时间是一个独立的危险因素。在我们的研究中，数据显示活产组术后恢复时间显著短于无活产组(P<0.05)。多因素分析显示，随着术后恢复时间的增加，活产率下降[OR=0.99，95%CI(0.98，1.00)，P=0.021]。在临床日常工作中，我们注意到即使相同的医生使用相同的治疗，有一些患者也需要更长的恢复时间。我科数据显示，多数患者在TCRP术后一月(54.3%，268/496)或两月(28.8%，143/496)宫腔可以恢复，活产率分别为52.99%(142/268)和53.15%(76/143)；恢复时间超过2个月的患者占17.13%(85/496)，活产率为32.94%(28/85)(尚未发表数据)。这表明当恢复时间超过2个月时，可能会降低活产率。有研究报道，TCRP术后子宫内膜厚度平均减少了1.2 mm[8]。同时，我们的数据显示，在IVF/ICSI治疗期间，HCG日子宫内膜厚度对活产率来说是另一个独立的危险因素(P=0.005)。活产组中HCG日平均子宫内膜厚度显著厚于无活产组(P=0.011)。为了探讨术后恢复时间与HCG日子宫内膜厚度的相关性，我们进行了线性相关分析，结果显示两因素呈负相关，差异具有统计学意义(P<0.001)。虽然子宫内膜厚度是否可以预测IVF/ICSI治疗期间的活产率仍然存在争议，但有一些研究认为，较薄的子宫内膜可能通过阻碍胚胎植入影响活产率[14]。即使在怀孕后，子宫内膜厚度也被认为是影响新生儿出生体重的另外一个与ART相关的因素[15-16]，但目前尚无更多的研究来证实。因此建议对于薄型子宫内膜，需要对包括子宫内膜形态[17]、子宫内膜血流量[18]和子宫内膜蠕动波[19]等更多的因素进行综合评估以预测妊娠结局。众所周知，用于治疗内膜病变的电刀等手术操作器械理论上可以引起子宫内膜热损伤并可能影响子宫内膜功能[20]。本研究中，我们发现宫腔镜下使用环形双极电极切除息肉可能会影响部分患者的子宫内膜厚度，需要进一步研究EPs及子宫内膜蠕动波的影响。因此，我们认为TCRP术后宫腔恢复时间与活产率相关，这种影响可能是通过影响子宫内膜厚度引起的。此外，既往研究认为术后子宫内膜薄厚是评价手术效果的指标之一[21]，同时我们的研究发现，变薄的子宫内膜可能影响后续妊娠，故该指标是否能评价手术效果，从远期生育角度而言，值得进一步探讨。

本研究还分析了息肉的位置和数量、宫腔恢复至胚胎移植间隔时间与TCRP术后活产率的相关性。我们发现这些因素与活产率无显著相关(P>0.05)。进一步验证了我们前期研究得出的息肉位置对后续活产率无显著影响的结论[10]。

TCRP术后何时行胚胎移植术是生殖医学中心临床医生的另一个关注点，Eryilmaz等[22]于2012年研究了60例患者的TCRP术后胚胎移植时间间隔与临床妊娠率之间的关系，作者根据不同的时间间隔将患者分为两组(29例患者<6个月，31例患者>6个月)，两组受精率、胚胎着床率和临床妊娠率比较无显著性差异。2015年，Pereira等[23]比较487例患者在息肉切除术后经新鲜周期移植胚胎，分析间隔时间和妊娠结局的相关性，将患者按照不同的恢复时间分为3组(术后1个月、2～3个月和3～5个月)，各组的活产率分别为44.0%、43.6%和44.6%，3组之间没有统计学差异。2017年Yang等[24]开展的研究中也得到了类似的研究结果。

TCRP术中电流是否影响后续IVF/ICSI治疗的妊娠结局，对于临床医生制定治疗策略及预测ART的成功率具有重要意义，但目前对其研究很少，尚无统一结论。在我们的研究中，发现年龄、BMI、术后恢复时间及HCG日子宫内膜厚度是影响TCRP术后活产率的独立因素，在临床工作中可用于预测ART结局。此外，术后恢复时间与HCG日子宫内膜厚度呈负相关。参考既往研究[25]，我们建议术后适当使用药物等缩短TCRP术后的恢复时间。患者若术后超过2个月甚至更长时间恢复，在IVF/ICSI治疗期间及时监测并采用药物干预来增加子宫内膜厚度是必要的。其他因素包括息肉的位置和数量、宫腔恢复至胚胎移植间隔时间与活产率无关。因为术后宫腔恢复时间与TCRP术后息肉复发呈正相关[26]，因此只要子宫腔恢复正常建议及时采取IVF/ICSI助孕和胚胎移植。然而，作为一项回顾性研究，本研究结论可能存在一定局限性，后续需要进行大型多中心前瞻性研究加以探讨验证。此外，术后宫腔恢复时间延长恢复时导致HCG日子宫内膜厚度下降的具体机制亦有待于进一步研究。

综上所述，年龄、BMI、术后恢复时间和HCG日子宫内膜厚度可能是影响TCRP术后活产率的独立因素，且术后恢复时间与HCG日子宫内膜厚度呈负相关。其他相关参数包括息肉的位置和数量、宫腔恢复至胚胎移植间隔时间则与活产率无明显相关。