低分子肝素治疗ART妊娠后复发性流产的效果及对激素水平、凝血功能的影响

龙 静 刘洁玲 韩朝辉 韦衍莉

海南省海口市第三人民医院(570100)

复发性流产发生原因比较复杂，与孕酮水平低、染色体异常、宫颈机能不全、生殖系统感染、子宫微血栓形成等有关[1]。子宫血供不足可导致微血栓形成，导致胚胎缺血、缺氧，血液高凝状态还可导致胎盘纤维沉着、梗死，导致胚胎发育不良或流产。积极调整妊娠女性的凝血状态、预防子宫微血栓形成有助于改善其妊娠结局[2]。辅助生殖技术(ART)给不孕不育患者带来福音，但由于ART治疗过程中促排卵等药物的应用，使患者的凝血功能受到一定的影响，易形成子宫微血栓而导致复发性流产[3]。低分子肝素可抑制凝血酶而产生较强的抗凝血作用，预防子宫微血栓的形成，进而改善胎盘微循环[4]。本研究分析了低分子肝素治疗ART获得妊娠后发生复发性流产的效果及对妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2013年1月—2017年12月收治的接受ART后有先兆流产的早孕复发性流产妇女120例，根据治疗方法不同分为对照组和观察组。纳入标准：①符合《实用中西结合妇产科学》[5]中相关诊断标准；②在本院生殖中心行进行ART并成功妊娠者；③染色体正常、甲状腺功能、血糖水平均正常；④2个月未使用抗凝或促纤溶药物者。排除标准：①B超或宫腔镜提示子宫畸形、子宫内膜息肉和子宫黏膜下肌瘤者；②合并内分泌疾病者；③配偶精液异常；④精神疾病者。

1.2 治疗方法

对照组采用常规治疗，卧床休息，加强营养，孕12周前补充叶酸。促排卵周期授精口服地屈孕酮片(荷兰Abbott Biologicals B.V公司)，首剂量40mg顿服，之后每8h口服10mg，至妊娠12周后停药。IVF-ET后口服地屈孕酮片，首剂量40mg顿服，之后每8h口服10mg，同时肌内注射黄体酮40mg/次，2次/d，至妊娠12周后停药。观察组采用常规治疗+低分子肝素治疗，皮下注射低分子肝素(葛兰素史克天津有限公司)4100IU/次，2次/d。地屈孕酮片口服至妊娠12周，低分子肝素使用至妊娠16周。

1.3 检测方法及观察指标

分别于治疗前后取患者空腹静脉血离心取上清，采用电化学发光法检测血清绒毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)水平，罗氏Cobas e 601电化学发光全自动免疫分析系统及其配套试剂盒检测。另取一份血标本，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测D-二聚体(D-D)、纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)、纤维蛋白原，美国伯腾公司ELX800多功能酶标仪，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。记录两组患者妊娠结局、治疗期间不良反应情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料

对照组60例，年龄(28.1±3.1)岁(22～35岁)；流产(3.8±1.1)次(2～6次)，孕(11.0±2.5)周(7～14周)。观察组60例，年龄(28.1±3.2)岁(22～35岁)，流产(3.7±1.1)次(2～6次)；孕(11.0±2.6)周(7～14周)。两组一般资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组患者治疗前后激素水平变化情况

HCG、P、E2水平，治疗前两组比较未见差异(P>0.05)；治疗后观察组均高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3 两组治疗前后凝血指标变化

D-D、PAI-1、纤维蛋白原，治疗前两组比较未见差异(P>0.05)；治疗后观察组均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后激素水平比较

表2 两组治疗前后凝血指标比较

2.4 两组妊娠结局比较

观察组足月生产率(53.3%，32/60)高于对照组(33.3%,20/60)、流产率(21.7%，13/60)低于对照组(45.0%,27/60)(χ2=4.887、7.350，P=0.027、0.007)；早产率(25.0%，15/60)与对照组(21.7%，13/60)比较未见差异(χ2=0.186、P=0.666)。

2.5 两组不良反应情况比较

两组血小板减少、牙龈出血、瘀斑、胃肠道反应等发生率比较均未见差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应情况比较[例(%)]

3 讨论

有研究， 20%的患者在ART获得妊娠后发生自然流产[6]。内源性孕酮分泌不足是引起复发性流产主要病因之一，临床上多采用卧床休息、补充孕酮的方法治疗[7]。自然周期授精后无需黄体支持治疗；促排卵周期的授精后需要黄体支持,黄体支持应用量较小。IVF-ET后黄体支持应用量较大，在临床工作中可根据具体情况给予相应的黄体支持治疗。地屈孕酮是天然孕酮，可与孕酮受体结合发挥孕激素作用，抑制子宫收缩并改善子宫内环境利于胚胎着床；还可增加胎盘血管内壁NO合成，扩张微血管，增加子宫血流量；同时对机体免疫功能有一定调节作用，可抑制NK细胞活性，减少前列腺素的合成和花生四烯酸的释放，减轻母体对胚胎的排异反应，在临床上广泛应用于先兆流产的常规治疗[8]。

ART获得妊娠后复发性流产具有其自身特点，在ART治疗过程中需大量应用促排卵药物，对患者的凝血功能产生一定的影响[9]。此外人工授精、胚胎移植等操作为损伤了血管内皮功能而导致血液高凝状态，导致局部组织微血栓形成，引起胚胎缺血、缺氧，胎盘纤维发生沉着梗死，进而引起种植失败、流产等不良妊娠结局[10]。低分子肝素具有更好的抗凝效应，可选择性抑制凝血因子Ⅹ活性，而对凝血因子Ⅱ的作用较弱，具有较高的安全性[11]。可有效预防血栓形成，改善局部微循环，还可促进胚泡黏附、侵入子宫内膜上皮，刺激滋养细胞增殖，改善胎盘微循环，并可保护胚胎免受母体的免疫攻击[12]。本研究采用低分子肝素治疗组流产率低于常规治疗组；足月生产率高于常规治疗，但未增加早产率、血小板减少、牙龈出血、瘀斑、胃肠道反应的发生率。提示低分子肝素治疗ART获得妊娠后复发性流产的疗效较好，可降低流产风险，改善妊娠结局，且未增加出血风险及胃肠道不良反应，安全性较好。

HCG可维持黄体功能[13]。P是促进受孕和维持妊娠所必需的物质[14]。E2参与维持胎儿宫内生长发育[15]。本研究中采用低分子肝素治疗后血清HCG、P、E2水平均高于常规治疗组。提示低分子肝素治疗可提高机体雌、孕激素水平，利于胎儿生长。

D-D是纤溶酶水解的特异性产物，是机体血液高凝状态、纤溶亢进的血清标志物[16]。PAI-1是反映机体血栓倾向的重要指标，水平升高利于局部血栓的形成、扩展[17]。纤维蛋白原又称凝血因子Ⅰ，可促进血小板聚集，增加血液黏滞度，并引起血管内皮损伤而促进红细胞黏着和血栓形成[18]。本研究采用低分子肝素治疗后血清D-D、PAI-1、纤维蛋白原水平均低于常规治疗者。提示低分子肝素治疗ART获得妊娠后复发性流产可改善机体血液高凝状态，防止血栓形成，保证子宫、胎盘血供，进而改善妊娠结局。

综上所述，低分子肝素治疗ART获得妊娠后复发性流产，可改善患者的性激素水平和高凝状态，提高足月生产率，降低流产率，且安全性较好。