变应性鼻炎患者皮下特异性免疫治疗的全身不良反应情况分析△

冯仙 刘琢扶 顾泓 刘娟 宋小乐 顾瑜蓉 李厚勇 李华斌

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031)

变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是耳鼻咽喉科最常见的一种慢性疾病，严重影响患者的生活质量,增加患者的经济负担。“防治结合，四位一体”是AR的治疗原则，即环境控制、药物治疗、免疫治疗和患者健康教育[1]。皮下特异性免疫治疗(subcutaneous specific immunotherapy,SCIT)是免疫治疗的经典方式，始于1911年，在临床上应用已有100多年历史[2-3]。早有国外学者研究SCIT对AR的疗效，荟萃分析证实SCIT治疗AR疗效确凿[4]，但是SCIT容易诱发局部和全身不良反应，局部反应最为常见，对后续治疗影响不大，然而严重的全身反应可能会危及患者生命[5]。本文回顾分析我科AR患者在SCIT过程中全身不良反应的发生情况，总结规律，以便于今后更安全地开展。

1 资料与方法

1.1 资料 2014年12月～2017年12月在我科接受SCIT的AR患者。所有患者符合AR诊断标准[6]，均为中、重度AR。患者皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测明确诊断变应原为尘螨(包括屋尘螨和粉尘螨)。共计205例患者，男性127例、女性78例；平均年龄为(22.02±11.89)岁。未成年(年龄<18周岁)患者92例，成年人113例。单纯AR患者179例，AR合并哮喘患者26例(表1)。结束治疗共计98例，治疗时间<1年43例，1～2年34例，2～3年21例；正在接受治疗共计107例，治疗时间<0.5年23例，0.5～1年30例，1～2年40例，2～3年14例。

表1 患者基本情况(n)

1.2 方法 采用标准化屋尘螨变应原制剂(安脱达,ALK公司,丹麦)对AR患者进行SCIT。即将标准化屋尘螨变应原提取液在上臂远端1/3的外侧和前臂中1/3的背侧进行皮下注射。

常规治疗方法。起始阶段一般每周注射1次，每周剂量递增：20、40、80、200、400、800、2 000、4 000、8 000、10 000、20 000、40 000、60 000、80 000、100 000 SQU，一般需要15周次注射。起始阶段达到的最大耐受剂量即维持剂量，达到最高维持剂量100 000 SQU后，隔2周注射第1针，再隔4周注射第2针，最后隔4～8周注射后续针次。

个体化治疗方法。患者在剂量浓度递增过程中出现过敏症状反复或发生严重的不良反应，无法耐受100 000 SQU时,可选择患者最佳耐受剂量缩短治疗间隔时间的治疗方法，确保患者全年累积变应原治疗剂量在WHO推荐的范围，即每年累积剂量为50～250 μg[7](100 000 SQU≈9.8 μg)。

1.3 全身不良反应的判断及记录 根据欧洲变态反应和临床免疫学会不良反应判定标准，全身不良反应分为4级[8]。1级：轻度全身反应，局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘[呼气流量峰值(peak expiratory flow，PEF)较基线下降<20%]；2级：中度全身反应，发生缓慢(>15 min),出现全身荨麻疹或中度哮喘(PEF较基线下降<40%)；3级：严重(非致命)全身反应，发生迅速(<15 min),出现全身荨麻疹或肌肉血管性水肿和(或)严重哮喘(PEF较基线下降>40%)；4级：过敏性休克，迅速出现瘙痒、潮红、红斑、全身性荨麻疹、喘鸣(血管性水肿)、哮喘发作、低血压休克等。

在每次进行SCIT时，护士需询问并记录患者治疗前3 d的身体状况以及上次治疗后的全身反应，观察本次治疗过程中及治疗半小时内发生的全身反应，如有不良反应发生则详细记录本次反应发生的时间、患者主诉、主要症状、体征、PEF的变化、处理措施以及转归。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0软件进行数据处理和统计分析,全身不良反应率比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 全身不良反应发生情况 36例患者(36/205,17.56%)共发生了107针次(107/4 672,2.29%)全身不良反应，最多者10针次/例，平均2.97针次/例。其中1级全身不良反应29例(29/36,80.56%)发生了99针次(99/107,92.52%),2级全身不良反应7例(7/36,19.44%)发生了8针次(8/107,7.48%),无严重全身反应或过敏性休克发生。

全身不良反应主要表现为咽喉痒、咳嗽、胸闷等症状，发生率为71.96%(77/107)；鼻痒、鼻塞、打喷嚏、流涕、眼痒等症状的发生率为21.50%(23/107)；皮疹及皮肤瘙痒症状的发生率为6.54%(7/107)。

2.2 AR与AR伴哮喘患者全身不良反应发生情况比较 205例患者共注射4 679针次，AR患者179例(87.32%)完成注射4 017针次(85.85%)，发生全身反应25例(13.97%)71针次(1.77%)；AR伴哮喘患者26例(12.68%)共注射662针次(14.15%)，发生全身反应11例(42.31%)36针次(5.44%)。按照针次数比较，AR伴哮喘患者全身不良反应发生率与AR患者比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 未成年人(年龄<18周岁)与成年人全身不良反应发生情况比较 未成年患者92例(44.88%)共注射2 343针次(50.07%)，21例(22.83%)患者发生了68针次(2.90%)全身不良反应；成年患者113例(55.12%)完成2 336针次(49.93%)的治疗，15例(13.27%)患者发生39针次(1.67%)全身不良反应。按照针次数比较，未成年与成年患者全身不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 疾病种类、年龄与全身不良反应的关系 在179例AR患者中，未成年患者(80例，2 055针次)中有16例患者(20.00%)发生53针次(2.58%)全身不良反应；成年患者(99例，1 962针次)中有9例患者(9.09%)发生了18针次(0.92%)全身不良反应。按照针次数计算，未成年与成年患者全身不良反应发生率比较差异有统计学意义(χ2=15.961，P<0.05)。在26例AR伴哮喘患者中，未成年患者(12例，288针次)中有5例患者(41.67%)发生了15针次(5.21%)全身不良反应；成年患者中(14例，374针次)有6例患者(42.86%)发生了21针次(5.61%)全身不良反应。按照针次数计算，未成年与成年患者全身不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.052，P>0.05)。本研究未成年、成年患者中，AR与AR伴哮喘患者全身不良反应发生率比较差异皆有统计学意义(χ2=6.197，P<0.05；χ2=42.224，P<0.05；表2) 。

表2 病种、年龄与全身不良反应的相关性

注：a与b比较，c与d比较，a与c比较，b与d比较，差异无统计学意义(P>0.05)

2.5 发生全身不良反应的变应原剂量分布 全身不良反应分布在SCIT的各个阶段，起始阶段剂量缓慢上升阶段(20～8 000 SQU)、起始阶段剂量快速上升阶段(10 000～100 000 SQU)、维持阶段(40 000～100 000 SQU)全身不良反应发生率分别是0.55%、3.65%、3.22%(χ2=40.475，P<0.05，表3)。起始阶段和维持阶段全身不良反应发生率分别是1.71%和3.22%(χ2=11.170，P<0.05)。

表3 全身不良反应剂量分布(n=4 679)

2.6 全身不良反应四季分布情况 全身不良反应在一年四季都会发生，其中以6～9月份夏季最多见，发生率为39.25%(42/107，图1)。

图1. 全身不良反应季节分布

3 讨论

本研究结果显示，按照针次计算全身不良反应的发生率为2.29%，主要以轻、中度反应为主，未发生严重全身或过敏性休克反应。与国内外研究[5，9-10]相比，全身不良反应程度较轻，可能是由于本研究病例主要以AR为主，AR伴哮喘病例较少，且以轻度哮喘为主。同时我院免疫治疗由专人负责，严格按照《过敏性鼻炎皮下免疫治疗的临床操作规范》[11]执行，医护反复对患者进行健康教育，每次治疗前均仔细询问患者的相关病史和生活相关危险因素，评估患者的健康状况是否合适注射，并根据《过敏性鼻炎皮下免疫治疗的安全性》[12]这一专家论坛推荐的剂量调整方案来决定是否需要调整剂量。可见针对AR的SCIT有较好的安全性，提高医护的专业素养，加强患者的健康教育，仔细询问患者的病史和生活状况，认真评估患者是否具备注射的条件，尽量消除可控制的伴发因素在降低全身不良反应发生率方面起着不可替代的作用。但是按照患者例数计算全身不良反应发生率为17.56%，这值得临床医务人员引起重视。我们必须加强研究，使免疫治疗的全身不良反应发生率降到更低。

既往研究表明，哮喘尤其是未控制的哮喘是严重全身不良反应的危险因素[9-11,13]。本研究中，AR伴哮喘患者的全身不良反应发生率明显高于单纯AR患者(P<0.05)。该结论与国内外多项研究结果[12，14-16]一致。我们将单纯AR患者中未成年人和成年人的全身不良反应发生率做比较发现，未成年患者SCIT的全身不良反应发生率更高(P<0.05)，这与我国的一项多中心免疫治疗研究结论一致[17]；在AR伴哮喘患者中，成年患者全身不良反应发生率略高于未成年人，但两者比较差异无统计学意义(P>0.05)。有研究表明，大部分AR患儿肺功能有一定损害，支气管激发试验和舒张试验呈阳性反应，AR患儿存在发展为支气管哮喘的危险[18-21]。在对未成年，尤其伴有哮喘的AR患者行SCIT时需特别谨慎，尤其需关注治疗前后PEF的变化及患者下呼吸道过敏症状(咳嗽、胸闷、憋气、喘息等)，必要时需长期规律使用糖皮质激素或是β受体激动剂气雾剂，降低气道反应，保证SCIT的后续治疗。报道全身不良反应发生率较高的研究，均以小儿哮喘患者为研究对象，其发生率最高分别为3.1%和 6．2%[14-15]。近期中国过敏协会发布的AR诊治指南[22]和EAACⅠ变应性鼻结膜炎变应原免疫治疗指南[23]也强调，未控制的哮喘是严重全身不良反应发生的重要危险因素，因此在进行免疫治疗前，应加强评估，防止严重不良反应发生。

我们从发生全身不良反应的变应原剂量分布中发现，起始阶段剂量快速上升阶段或维持阶段高剂量注射引起的全身不良反应发生率明显高于起始阶段剂量缓慢上升阶段；大剂量变应原注射引起的全身不良反应发生率明显高于小剂量变应原注射。提示全身不良反应发生于2个治疗阶段的各个注射剂量，尤其在注射高剂量变应原时，需警惕不良反应的发生。

上海地处长江三角洲前沿，属北亚热带季风性气候，春秋较短，冬夏较长，日照充分，雨量充沛，气候温和湿润。每年6月中旬～7月上旬进入梅雨季节，雨量占全年1/4,8月、9月是台风多发季，常有瓢泼大雨，6～9月是高温季节，城市化空调(商场、医院、公共交通、汽车)的日渐普及，使室内空气不对流，为尘螨的生长和繁殖提供了适宜的条件[24]。因此在6～9月全身反应高发的季节，医护人员需加强尘螨环境控制方面的健康宣教，使患者积极配合并采取有效措施降低环境中的尘螨负荷；行SCIT时，需加强观察，及时调整变应原注射剂量和治疗间隔，减少严重全身不良反应的发生。

以上结果表明，AR免疫治疗的全身不良反应危险因素主要分为2类：患者自身相关因素，如是否伴有哮喘，是否为儿童，是否正在使用β-受体阻滞剂，免疫治疗注射前后的生活(过量饮酒、剧烈运动、热水浴、桑拿、饥饿、疲劳)及健康状态(打疫苗、感冒、前次变应原注射后的不良反应情况及服药情况)等；变应原因素，变应原注射剂量上升及大剂量变应原注射可能是全身不良反应的高发危险因素，特别是患者有可能暴露在大剂量变应原环境中时，不仅要加强观察，更应根据患者的健康状况、前次注射时的反应和间隔时间，以及患者目前所处的生活环境等及时调整变应原注射剂量。尤其应避免由于医护的操作失误导致剂量错误而引起的全身反应。本研究和国内外文献报道的全身不良反应危险因素大致相同[23]。但本研究报道的危险因素可能偏少，可能与我们严格控制患者的适应证，以及操作规范标准有关。在患者入组之前，我们已将某些高危因素排除，比如未控制的哮喘患者，同时脱敏治疗由专人负责，医护会对患者进行详细的健康宣教，每次注射前都会详细询问患者的病史及与危险因素相关的生活状况，尽量避免可控的危险因素。

随着国内外学者对变应原制剂不断的深入研究，定性、定量、定效的变应原制剂使得特异性免疫治疗的疗效和安全性都逐步提高[25]，但是基于免疫治疗机制的复杂性、AR的多样性、患者的个体差异、国内医疗水平不均衡和医疗环境的复杂性等因素[26]，在对AR患者行SCIT时，医护人员必需严格按照诊疗常规，规范操作，及时掌握最新的AR诊疗指南信息，高度重视SCIT引起的全身不良反应，加强观察、及早发现、积极干预，避免发生严重的全身不良反应，确保患者的生命安全。