徐州市和平社区糖尿病患者中糖尿病视网膜病变的影响因素△

李甦雁 刘海洋 刘亚鲁 徐青 乔磊 宫朝举 李婕 管莉娜 范巍 沈洁 冯瑞芳

(徐州医科大学附属徐州市立医院眼科 徐州市第一人民医院眼科 徐州市眼病防治研究所 徐州 221000)

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，由多种病因共同引起，已成为世界范围内重大的公共卫生问题之一。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是一种视网膜血管病，是糖尿病最常见、最严重的并发症之一。在中国人群中DR的患病率是1.14%[1]，在致盲人群中DR的致盲率为7.7%[2]。早期发现疾病，通过及时的药物控制、视网膜激光光凝或者早期手术干预治疗都可有效地控制病变发展，挽救视力，是降低DR致盲率的有效手段[3]。但是许多患者早期无明显症状，错过最佳控制病情时机，往往病变已发展到累及黄斑并出现视力减退后，即使治疗也无法完全恢复视力。所以，糖尿病患者定期进行眼科检查是非常有必要的。本研究是在江苏北部地区首次开展的以自然人群为基础的大规模DR流行病学调查，徐州市和平社区卫生服务中心地处中心老城区，辐射居民约81 828人， 60岁以上约14 191人，是徐州市第一批建立信息化网络平台试点单位，为社区居民建立了健康档案，是徐州地区健康档案管理系统最为完善的社区之一。本研究中，我们对徐州市和平社区卫生服务中心辖区内电子档案登记的糖尿病患者进行招募，通过预约登记的方式来接受检查。

1 资料与方法

1.1 调查对象 本研究采用横断面调查。2017年10月～2018年4月期间采用整群抽样的方法调查徐州市和平社区卫生服务中心辖区电子健康档案中确诊为糖尿病的居民。纳入标准：①已经在社区卫生服务中心建立电子健康档案；②确诊为2型糖尿病；③在和平社区卫生服务中心辖区居住超过半年以上。排除标准：有严重脏器性疾病或者精神性疾病，使患者不能到检查地点接受检查并自主完成项目内容。该研究已通过徐州市第一人民医院伦理委员会批准，全部参加调查的糖尿病患者均签署知情同意书。

1.2 调查方法

1.2.1 糖尿病患者登记 由社区卫生服务中心根据居民健康档案完成对糖尿病的筛查，对符合条件的糖尿病患者，通过电话预约及居委会现场登记的方式招募患者，组织到徐州市第一人民医院进行检查。

1.2.2 现场筛查 现场调查由8名经验丰富的护士、3名专业眼功能技师、1名有丰富临床经验的眼科医师完成。由1名眼科主任医师和1名流行病学专业医师全程进行质量控制。检查时间从每天早晨7:30开始。检查内容如下。

1)生化检查及全身体格检查。受检前1日晚餐后禁食10～12 h，受检当日清晨空腹抽取静脉血，进行空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂检查。同时采集患者尿液，检测尿白蛋白/肌酐。之后对患者进行血压、身高、体重、腰围、臀围检测。血液、尿液样本当天上午送到医院检验科进行检验分析。

2)临床眼科检查。采用非接触式眼压计(TX-20，佳能)测量患者眼压。征得患者同意后，对眼压正常的无青光眼史患者滴用1%托吡卡胺滴眼液散瞳后进一步检查。眼科医师采用LS眼科裂隙灯显微镜检查仪(LS-5，重庆上邦医疗设备有限公司)检查患者眼前节、眼后节。采用免散瞳眼底照相机(TRC-NW400，拓普康，日本)拍摄眼底照片。采用光学相干层析成像仪(OCT，optovue，美国)获得视网膜厚度，结合眼底照诊断黄斑水肿。

3)调查表填写。由固定护士经过培训成为调查员，帮助所有被调查者填写流行病学调查问卷。询问一般情况，包括姓名、性别、年龄、文化程度、职业、烟酒史、用眼习惯、糖尿病史、糖尿病治疗方式及其他全身疾病情况。建立基线资料。

4)DR判定。由2名中级以上职称临床医师负责对眼底照片进行阅片诊断，如有不同意见，则由上级主任医师进行判定。

1.2.3 诊断和分级 根据裂隙灯检查、眼底照相以及OCT检查确立DR诊断。根据DR国际临床分级标准(2002年)分为无明显视网膜病变、轻度非增生型糖尿病性视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)、中度NPDR、重度NPDR、增生型糖尿病性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[4]。单眼或双眼DR均作为1例DR纳入统计，双眼DR程度不同的患者以程度较重眼进行DR分级。

2 结果

2.1 一般情况 2017年10月～2018年4月期间共招募1 140例糖尿病患者登记参加本次眼病筛查，接受并完成检查的共有979例(受检率为85.9%)。用于本文统计分析的共有929例，其中男性411例(44.2%)、女性518例(55.8%)；平均年龄为(66.33±9.62)岁；平均确诊年龄为(55.75±10.73)岁；平均病程为(11.24±8.49)年。文化程度以高中/中专及以下为主，使用降血糖药物的占89.6%，包括口服降糖药(66.4%)，注射胰岛素(包括胰岛素类似物)(8.2%)，2类药物合用(15.0%)。只有27.6%患者每日或经常测血糖，14.0%认为血糖控制效果好。929例糖尿病患者中，患DR的有125例(13.5%)，无DR的有804例(86.5%)，详见表1。

表1 和平社区DR和无DR患者一般特征[n(%)]

2.2 DR患者和无DR患者间的差异 DR患者平均年龄为(64.50±8.15)岁，小于无DR患者[(66.62±9.80)岁]；文化程度以高中/中专及以下为主，DR患者高中/中专及以下的比例为95.2%，高于无DR患者(83.8%)，差异均有统计学意义(表1)。

DR患者的糖尿病确诊年龄为(49.10±9.66)岁，低于无DR患者[(56.79±10.52)岁]；糖尿病病程为(16.06±8.95)年，高于无DR患者[(10.49±8.18)年]；DR患者使用降糖药比例为96.8%，高于无DR患者(88.4%)，其中使用胰岛素合并口服降糖药的比例为51.0%，高于无DR患者(18.7%)；在DR患者中，认为血糖控制一般及好的人群比例为52.8%，低于无DR患者(71.7%)，差异均有统计学意义(表2)。DR患者空腹血糖为(10.60±4.09)mmol/L、糖化血红蛋白为9.03%±2.10%、尿微量白蛋白/肌酐为(191.47±322.83)mg/g，均高于无DR患者[(7.83±2.45) mmol/L，7.44%±1.34%，(87.24±151.70) mg/g]，差异均有统计学意义(表2)。

2.3 DR分期及各期的差异 在DR患者中，轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR患者分别为79例(63.2%)、14例(11.2%)、6例(4.8%)、26例(20.8%)。轻度NPDR患者年龄低于无DR患者，也低于中度NPDR患者，差异有统计学意义(图1)。轻度NPDR、PDR患者与无DR患者的糖尿病确诊年龄差异均有统计学意义(P值均<0.01)，轻度NPDR、PDR患者中以40～49岁(38.0%、42.3%)，而无DR患者以50～59岁(36.7%)为主。在糖化血红蛋白结果中，轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR患者≥10%的比例均高于无DR患者，并且差异有统计学意义(P值均<0.01)。在尿微量白蛋白/肌酐结果中，轻度NPDR、中度NPDR、PDR患者≥300 mg/g比例均高于无DR患者，差异有统计学意义(P值分别<0.05,<0.01,<0.01)。在合并其他眼底病的结果中，中度NPDR、重度NPDR患者中合并糖尿病黄斑水肿的人群比例均高于无DR患者，差异有统计学意义(P值均<0.01)；中度NPDR、重度NPDR、PDR患者中合并黄斑病变的比例高于无DR患者，差异均有统计学意义(P值均<0.01；表3)。

表2 和平社区DR和无DR患者各项身体检查和糖尿病病史之间的差异

表3 和平社区不同分期的DR患者间生化指标及眼底其他并发症的差异[n(%)]

注：黄斑病变包括老年性黄斑变性和其他黄斑病变

图1. DR不同分期糖尿病患者间年龄的差异

2.4 DR影响因素 组间比较结果显示，年龄、文化程度、吸烟、糖尿病确诊年龄、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血红蛋白、收缩压、尿微量白蛋白/肌酐、是否使用降糖药物、认为控制血糖效果，这些变量的P值均<0.2。将这些变量放入Logistic多因素模型中分析发现，文化程度、糖尿病确诊年龄、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白/肌酐、使用降糖药物对是否患DR有独立影响。相对于大专以上文化程度，初中及以下、高中/中专文化程度糖尿病患者容易患DR。糖尿病确诊年龄低的患者比糖尿病确诊年龄高的患者更容易患DR，糖化血红蛋白和尿微量白蛋白/肌酐水平高的糖尿病患者比水平低的更容易患DR。相对于不服用降糖药和只口服降糖药的糖尿病患者，注射胰岛素和2类药物合用的糖尿病患者更容易患DR(表4)。

表4 和平社区DR患者的多因素Logistic分析

3 讨论

DR的发病机制复杂，是全身多因素综合作用所致，患病率在不同的地区研究结果存在很大差异，可能与研究对象选取、研究方案不同、地域差异等因素有关。高至上海某社区2007～2012年5年随访研究发现的46.89%[5]，低至2015年北京地区的8.1%[6]。本次调查DR在糖尿病患者中的患病率为13.5%，略低于中国各地区DR平均患病率(18.45%)[1]。一方面可能与和平社区处于徐州市中心城区，经济水平和卫生管理水平较高，辖区内居民的文化水平普遍较高、健康意识相对较强有关；另一方面虽然多年来和平社区卫生服务中心对辖区内居民健康档案和糖尿病患者健康管理的不断完善，但是还有一些糖尿病患者未建档，或者建档的糖尿病患者因为各种原因没能来参加筛查，因此造成DR的患病率被低估。

目前国内外研究[7]结果提示，DR与高龄、糖尿病病程、高水平血糖、高血压、高血脂、肾功能异常等因素均有关。在本研究中没有证据表明糖尿病病程是DR发病的独立危险因素，虽然也曾报道过[8]，但与许多别的地区调查[9]结果不同。这可能与糖尿病病程对DR的影响过程与许多别的因素有关，一是因为糖尿病是一种慢性病，发病时很难有所发现，通常是已经发生并发症才就诊确诊，因此患者对病程的界定并不完全正确；二是患病的病程非常长，不能完全治愈，只能通过各种方式加以控制血糖，如果患者对血糖的控制一直很好，也不容易发生DR。本研究还显示，DR患者年龄低于无DR患者，而国内的一些研究结果认为DR患者和无DR患者年龄无差异[10]，或者DR患者年龄高于无DR患者[11]。对各分期DR情况进行分析发现，只有轻度NPDR患者年龄低于无DR患者，其他各期DR患者年龄均与无DR患者差异无统计学意义。这可能是与该地区生活方式有关，需进一步做调查。

本研究显示，在各级DR患者中，随着DR程度的加重，糖化血红蛋白水平高于10%的比例也越高，但是PDR患者中的比例并没有明显比轻度NPDR高，这说明有可能部分DR患者并不是随着血糖水平的升高而加重DR的病情，而是长时间处于相对较高水平的血糖状态，即使血糖没有进一步升高，也导致DR从NPDR发展到PDR。在DR患者中，轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR的患者分别占63.2%、11.2%、 4.8%、20.8%，PDR患者的比例高于中、重度NPDR，说明可能有部分PDR患者是从轻度NPDR直接快速发展到PDR，没有缓慢的病情发展过程。因此，在今后的工作中必须有效控制糖尿病患者的血糖在较低水平，以延缓DR的发生、发展。

本研究还发现糖尿病确诊年龄是DR独立的危险因素，确诊年龄越低，患DR的风险越高。这一结果在国内DR的流行病学研究中很少被报道，可能是因为这些研究没有纳入糖尿病确诊年龄这个变量。进一步比较不同DR分级患者发现，在无DR患者中，糖尿病确诊年龄以50～59岁年龄段比例最高；在NPDR和PDR患者中，40～49岁年龄段比例最高。提示糖尿病确诊年龄越小，DR发生可能越早，DR的病情发展可能会越快。本研究还发现，在DR患者中，糖尿病确诊年龄<40岁、40～49岁、50～59岁、60岁以上的患者中PDR比例分别为31.3%、22.9%、19.5%、10.0%，虽然差异无统计学意义，但显示出糖尿病确诊年龄越早，发生PDR可能越高的趋势。糖尿病确诊年龄小可能增加患DR危险的结论在2017年发表的1篇文章(对上海某医院2009～2013年收治的5 214例2型糖尿病患者的研究)中得到支持。该研究发现，无论糖尿病持续时间长短，发病年龄为31～45岁患者的DR患病率最高，而且与病程无关[12]。2014年，一项以亚洲为基础的大型、跨国、横断面临床调查中(41 029例糖尿病患者)也显示，早确诊糖尿病组(<40岁)发生视网膜病变的概率高于晚确诊糖尿病组(≥40岁)，糖化血红蛋白浓度低于7%的比例低于晚发型糖尿病患者(27%∶42%)[13]。这可能是因为相对于晚发的2型糖尿病，确诊年龄早的2型糖尿病更具侵袭性，更容易出现严重并发症，血糖水平更难以控制，开始注射胰岛素来控制血糖的比例也更高，虽然目前还没有确凿的数据表明，DR等微血管并发症的发生率更高，但已有研究[14-15]表明出现早的2型糖尿病发生大血管并发症的危险性更高。

本研究同时也显示，注射胰岛素的糖尿病患者更容易患DR。一方面可能是因为使用胰岛素或者联合用药的患者本身糖尿病病情较重，血糖难以控制，这与上文讨论中提到的糖尿病确诊年龄早的患者注射胰岛素的比例高是一致的；另一方面可能与胰岛素本身的药物动力学相关，因为有研究提示胰岛素本身可刺激动脉壁中的平滑肌细胞增生，以及高胰岛素引起的一过性低血糖可兴奋儿茶酚胺释放，损伤内皮细胞[16]。也有研究[17]提示急性丰富的(外源性)胰岛素和类胰岛素生长因子(IGF-1)增强了缺血-再灌注诱导的血管内皮生长因子(VEGF)表达，触发血管增殖(微动脉瘤或异常血管)，从而导致DR的发生。虽然本研究揭示了糖尿病确诊年龄小和注射胰岛素是患DR的危险因素，但是横断面研究并不能确证这之间的因果关系，因此需要以后进一步进行大型、多中心的前瞻性队列研究，验证糖尿病确诊年龄小和注射胰岛素与DR之间的因果关系，并研究发生机制。因此，对糖尿病确诊年龄低的患者，尤其是<50岁的患者，应严格监测，重点干预，延缓DR的发生、发展。

2017年美国糖尿病协会再次确认糖尿病肾病是DR 的危险因素[18]。尿微量白蛋白/肌酐是临床诊断早期糖尿病肾病的主要线索。本研究也显示，尿微量白蛋白/肌酐越高，糖尿病患者患DR的风险越大。由此提示，如果糖尿病患者因肾病首诊，发现尿微量白蛋白，那就有必要进行眼部视网膜的检查，以便早期发现DR，采取措施治疗和控制。

早期发现DR，能够有效治疗并获得很好的预后。有研究[19]显示，2型糖尿病患者在确诊糖尿病后，血糖控制达标率、眼科检查率及DR治疗率大大低于一些已建立完善的糖尿病眼病筛查模式的发达国家[19-21]。由此可见，发动首诊糖尿病患者的社区卫生工作者、医院内分泌科帮助糖尿病患者将血糖控制在较低水平，重视DR的预防工作，与眼科医师紧密合作做好糖尿病患者的定期眼科筛查工作，是防治DR的重要任务。