葆至能对糖尿病前期高血脂患者胰岛素释放的影响

陈秀林，仇盈盈，刘淼，党成军

(1.右江民族医学院附属西南医院内分泌科，广西 百色 533000；2.苏州大学第一附属医院内分泌科，江苏 苏州 215000)

糖尿病易合并不同程度的脂代谢紊乱，有相关研究[1-2]认为，胰岛素抵抗是糖尿病与高脂血症的共同病因，常用调脂的他汀类药物(如辛伐他汀等)虽降低血脂疗效明确，但会对葡萄糖代谢产生不利作用。糖尿病前期是在明确诊断糖尿病之前的一种状态，糖尿病前期患者短期内进展为糖尿病的风险相对较高。目前全球共有3亿多糖尿病前期患者，早期识别与治疗糖尿病前期，对于糖尿病的防治十分重要[3]。葆至能是默沙东公司研发的辛伐他汀与依折麦布单片固定剂量复方制剂，其有效成分为依折麦布[4-5]。依折麦布联合他汀类药物在降低血脂的同时，能改善肾功能与胰岛素抵抗。本研究探讨葆至能对糖尿病前期高血脂患者胰岛素释放的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年6月至2017年9月于苏州大学第一附属医院就诊拟诊断为糖尿病前期合并高脂血症患者202例。纳入标准：(1)符合糖尿病前期的诊断,空腹血糖受损：空腹血糖≥6.1，<7.0 mmol/L,糖负荷后 2 h血糖≥7.8，<11.1 mmol/L;糖耐量异常：空腹血糖<7.0 mmol/L,糖负荷后 2 h血糖<7.8 mmol/L。空腹血糖受损和糖耐量异常统称为糖尿病前期。(2)符合高脂血症的诊断。(3)患者在实验开始前1个月内未服用任何可以导致血糖、血脂改变的药物。(4)无严重基础性疾病。(5)患者依从性高，经生活方式干预后血糖仍然不达标。排除标准：(1)肝、肾功能不全或异常；(2)患有家族性高脂血症，或其他血液疾病；(3)不配合治疗或中途退出治疗者。患者基线临床资料见表1。研究经本院伦理委员会批准，取得患者知情同意，并与患者及家属签署知情同意书。

表1 各组患者基线时临床资料比较

1.2 方法

入选患者被随机分为实验组和对照组。实验组：睡前服用葆至能1片(10 mg/20 mg，MSD INTERNATIONAL GMBH)。每餐第一口食物同时嚼服阿卡波糖片50 mg(杭州中美华东制药有限公司)。对照组：患者不服用葆至能，仅在每餐第一口食物同时嚼服阿卡波糖片1片(50 mg)。所有患者均接受常规糖尿病前期与高脂血症教育，包括控制体重、改变生活方式、改变膳食结构、控制血糖水平、避免过度饮酒等。患者均在治疗开始时，于第7天、1个月、3个月时进行葡萄糖耐量试验和胰岛素释放试验。空腹8～10 h后采集静脉血液，计时开始后喝下300 mL 25%葡萄水，要求5 min内喝完，分别与计时后0.5 h、1 h、2 h、3 h采集血液，应用全自动生化分析仪检验血糖、血浆胰岛素与血脂。

1.3 观察指标

比较两组患者不同时间点血脂含量、糖耐量试验血糖水平和胰岛素释放水平。血糖和胰岛素曲线下面积(AUC)采用梯形规则计算，计算不同时间点的总和。根据相关文献，采用稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素作用指数(IAI)、HOMA-β评价胰岛素敏感性与胰岛β细胞功能。在实验结束时，统计患者出现的不良反应。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 不同时间两组患者的血脂变化

两组患者的血脂变化由表2所示，对照组各时间点血脂与基线资料比较变化不明显(P>0.05)，而实验组患者血脂显著降低(P<0.05)，除第7天时甘油三酯外，其他时间点实验组的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白均低于对照组(P<0.05)，高密度脂蛋白高于对照组(P<0.05)。

2.2 糖耐量血糖水平比较

经过治疗后，实验组的空腹血糖变化不明显，差异未发现统计学意义(P>0.05)，对照组空腹血糖下降显著(P<0.05)，3个月时所有患者血糖均在正常范围内。与空腹血糖结果不同的是，实验组与对照组的糖耐量血糖水平均呈下降趋势，血糖曲线下面积显著减少(P<0.05)。两组经对比后可发现第7天、1个月、3个月时的0.5 h、1 h、2 h血糖差异显著，实验组血糖高于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者血脂比较

注：*代表相同时间点两组差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗不同时间糖耐量比较

注：*代表相同时间点两组差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 胰岛素释放水平比较

与基线时相比，对照组胰岛素释放呈线性下降趋势，随着治疗时间延长，胰岛素释放显著降低，胰岛素曲线下面积显著减少(P<0.05)。而实验组组除第7天0.5 h、1 h、2 h，1月1 h外，胰岛素释放明显增加，胰岛素曲线下面积显著增大(P<0.05)，展现了葆至能与阿卡波糖不同的作用。见表4。

2.4 胰岛素抵抗评价指标比较

与基线相比，患者治疗3个月后实验组HOMA-IR降低同时IAI升高(P<0.05)，其余时间未见统计学差异(P>0.05)。实验组HOMA-β在所有时间段均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 两组治疗不同时间胰岛素释放比较

注：*代表相同时间点两组差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组胰岛素抵抗评价指标比较

注：*代表相同时间点两组差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 不良反应

患者服药3个月后不良反应见图1，所有患者未发生导致停药的严重不良反应。两组患者共发生轻微不良反应22例，其中最常见的不良反应为胃肠道反应，实验组发生3例，对照组发生4例。肝功受损、皮肤反应、肌肉损害、神经系统反应等各组均未超过2例。除此以外，实验组发现1例膝关节疼痛，1例勃起障碍，对照组发现1例胸闷。

3 讨论

糖尿病性血脂异常症的特征是致动脉硬化脂质三联征，其由小而密低密度脂蛋白(sdLDL)颗粒和富含甘油三酯的脂蛋白增加以及高密度脂蛋白胆固醇减少组成，这种情况在糖尿病和代谢综合征患者中比较常见[6-7]。糖尿病患者的脂质异常还包括氧化型极低密度脂蛋白和乳糜微粒残留物。这种致动脉粥样硬化性血脂异常是糖尿病患者主要的心血管危险因素之一。《中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识》认为血脂异常是糖尿病患者发生心梗的首要危险因素[8]。2013年底，美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)实践指南工作组提供了关于控制血胆固醇的最新建议，首选他汀类药物，或与具有不同作用机制的辅助药物联合使用[9]。

葆至能由默沙东公司研发，是他汀类药物与依折麦布的组合片剂。依折麦布与他汀类药物代谢渠道不同，其代谢过程不影响他汀类药物的药代动力学，因此依折麦布可与小剂量他汀类药物联合使用即能达到满意疗效，同时又克服了他汀单药治疗的不良反应[10]。有国外研究显示依折麦布与辛伐他汀组合使用可使低密度脂蛋白降低50%～60%，甘油三酯降低30%～40%，高密度脂蛋白增加5%～9%。Varbo等[11]检测10位接受持续2个月依折麦布10 mg/d的IIb型高脂血症患者空腹和口服脂肪负荷后的脂质和脂蛋白谱，证实依折麦布显著降低空腹残余脂蛋白胆固醇和乳糜微粒胆固醇，还可以降低甘油三酯、ApoB-48和残余胆固醇的曲线下面积。吴刚等[12]选取110例2型糖尿病合并高脂血症病人给予瑞舒伐他汀联合依折麦布治疗，结果空腹血糖及餐后血糖均较治疗前显著改善。本研究中实验组患者血脂显著降低，证实葆至能的降脂效果良好。

本研究发现葆至能在治疗1个月、3个月后的1 h、2 h、3h血糖显著降低，血糖曲线下面积明显降低，能够改善糖代谢。糖耐量是指机体对血糖浓度的调节能力，糖耐量正常人群在进食米、面主食或服葡萄糖后，使血糖升高，刺激胰岛素分泌、肝糖元合成增加，分解受抑制，肝糖输出减少，体内组织对葡萄糖利用增加，因此饭后最高血糖不超过10.0 mmol/L，且进食或多或少血糖都保持在一个比较稳定的范围内。有研究显示，依折麦布可改善胰岛细胞功能，有降低胰岛素抵抗的作用。Yang等[13]使用动物模型揭示了依折麦布对葡萄糖体内平衡的有利影响，其在2型糖尿病大鼠模型中长期给药依折麦布，结果显示依折麦布改善血糖(葡萄糖耐量试验)，降低血清DPP-4活性并增加血清活性GLP-1水平，表明依折麦布通过调节GLP-1实现控制血糖的有益作用。王振军等[14]观察依折麦布对糖尿病前期患者胰岛素释放的影响，发现依折麦布可以改善胰岛素抵抗症状。Tsunoda等[15]学者对76名接受12周依折麦布治疗的糖尿病和胰岛素抵抗患者进行研究，结果发现除了对血脂参数有益的作用之外，空腹血糖的平均水平(-7%，P<0.05)，胰岛素水平(-36%，P<0.01)和HOMA-IR(-39%，P<0.01)均有改善。胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降。本研究结果显示实验组治疗3个月后HOMA-IR降低同时IAI升高，改善了胰岛素抵抗，与其他研究结果一致。然而本研究发现实验组HOMA-β并未发现显著差异，可能的原因是辛伐他汀类在抑制辅酶 Q10 的同时，减少了对胰岛β细胞的能量，迫使胰岛β细胞内 Ca2+浓度降低[16]。同时Kikuchi等[17]研究发现，对20名肥胖男性患者给予10mg/d依折麦布的双盲随机交叉试验，间隔4周后依折麦布对葡萄糖代谢(糖耐量、血清胰岛素、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1)无影响。

综上所述，血脂异常糖尿病前期患者采用葆至能治疗降低餐后血糖，改善糖耐量，并改善胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性。然而，葆至能的相关研究还较少，仍需大样本继续完善。