纤维蛋白原与多发性骨髓瘤患者预后的关系

翟红，赵国江，邹兴立，刘洋，魏锦

(1.川北医学院临床医学系，四川 南充 637000；2.攀枝花市中心医院血液内科，四川 攀枝花 617000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性肿瘤性疾病，其发病率占血液系统肿瘤的10%，仅次于淋巴瘤[1]，居第二位。好发于中老年人，男性多于女性[2]。目前，该病没有有效办法可以治愈，其预后不一，生存期从数天到数十年不等。很多因素与骨髓瘤的预后相关，如年龄、血红蛋白水平、β2-MG水平、白蛋白水平、肌酐、ISS分期等。纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)，即凝血因子I，是一种由肝脏合成并分泌的糖蛋白，也是血浆中含量最高的凝血因子，正常人血浆中浓度为2～4 g/L。其在凝血酶的作用下转变为纤维蛋白，从而使血液凝固。研究[3-7]表明，FIB在多种恶性肿瘤中存在高表达，且与肿瘤的分期、治疗反应、预后等密切相关。刘瑞萍等[8]研究显示，与健康体检者对照组相比，骨髓瘤患者血浆中FIB水平明显升高，且I期、II期MM患者的血浆FIB水平显著低于III期患者，治疗有效者，血浆FIB水平较治疗前明显降低。但关于FIB与多发性骨髓瘤患者预后关系的研究较少。本研究拟通过分析多发性骨髓瘤患者血浆中FIB水平与预后相关因素的关系，探讨其在MM患者预后中的意义。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2010年1月至2015年12月在川北医学院附属医院初诊的多发性骨髓瘤患者117例，诊断标准均符合《血液病诊断及疗效判断标准》。患者在治疗前均有完整临床资料并坚持随访，排除意义未明的单克隆丙种球蛋白病、无症状性骨髓瘤、严重感染、严重活动性出血、浆细胞白血病的患者。最终有84 例患者入组，其中男性53 例，女性31 例，年龄41～88 岁，中位发病年龄为60 岁。

1.2 方法

收集确诊为多发性骨髓瘤患者的初诊化疗前的Hb、β2-MG、Cr、ISS分期等指标，随访截止至2016年12月31日。总体生存期(overall survival,OS)指从确诊开始到死亡或者随访结束的时间。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 多发性骨髓瘤患者FIB最佳临界值及与患者临床指标的关系

84 例骨髓瘤患者FIB均值为3.51 g/L，标准差为1.10，符合正态分布。取均值3.51 g/L为临界值，将84 例患者分为高FIB组(FIB>3.51 g/L)和低FIB组(FIB≤3.51 g/L)，其中高FIB组37例，低FIB组47例。低FIB与高FIB组患者在性别、β2-MG水平的差异有统计学意义(P<0.05)，与低FIB组相比，高FIB组男性比例更高，β2-MG水平偏高。而在年龄、ISS分期、Hb、Cr、骨髓瘤类型、ALB水平、骨髓中瘤细胞比例、治疗方案等方面比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 MM患者FIB与其他临床指标的关系[n(%)]

2.2 多发性骨髓瘤患者FIB与生存期的关系

全程随访84 例患者，高FIB组其中位生存时间为38个月，低FIB组与高FIB组相比，其中位生存时间明显延长，差异有统计学意义(χ2=4.251，P<0.05)。见图1。

2.3 危险因素分析

利用Cox比例风险回归模型，将84 例MM患者进行单因素危险因素分析，结果表明，FIB>3.51 g/L、Cr、骨髓中瘤细胞比例升高是多发性骨髓瘤患者预后不良的危险因素(P<0.05)。见表2。进一步多因素分析表明FIB>3.51 g/L、Cr、骨髓中瘤细胞比例升高、ALB降低是影响MM患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 多发性骨髓瘤患者总生存期单因素分析

表3 多发性骨髓瘤患者总生存期多因素分析

3 讨论

多发性骨髓瘤是来源于浆细胞的恶性肿瘤，不同患者的预后存在显著差异，且影响患者预后的因素很多，主要包括β2-MG、血清ALB水平、Hb、Ca、M蛋白水平、Cr、骨骼破坏情况等。基于上述因素建立的两个分期标准Durie-Salmon分期标准(DS分期)和ISS分期标准目前在临床上广泛应用。但这两个分期标准均存在不足，如DS分期的影像学结果受主观影响较大；ISS分期中II、III期的分层效果不明显等[9]。细胞遗传学异常是影响多发性骨髓瘤患者预后的重要因素，1号染色体断臂(1p)缺失与骨髓瘤患者不良预后相关，进一步的研究通过荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)证实， 1p21，1p22和1p32的缺失是不良预后的独立危险因素[10]。Larsen等[11]研究表明，骨髓瘤患者初诊时浆细胞标记指数是骨髓瘤患者独立的预后因素。但这些检查对实验室的要求较高，且价格昂贵，难以广泛开展。因此，寻找更为简便、经济、实用的指标用于判定骨髓瘤患者预后尤为重要。

近几年，越来越多的研究表明，治疗前FIB水平与多种实体肿瘤比如卵巢癌[12]、食管鳞癌[13]、阴茎癌[14]、小细胞肺癌[15]等的预后密切相关。研究[12]显示，在卵巢癌患者中，与FIB≤450.0 mg/dl，FIB>450.0 mg/dl的患者肿瘤分期偏晚，且术后残留更多肿瘤组织，无病生存期(disease-free survival，PFS)和总体生存时间均明显缩短。Ma等[14]研究表明，术前较高的FIB水平与阴茎癌患者不良预后密切相关，提示术前FIB水平可能是判断阴茎癌预后的独立指标。FIB与多发性骨髓瘤患者预后关系的研究尚较少。本研究显示，与低FIB组(FIB≤3.51 g/L)相比，高FIB组(FIB>3.51 g/L)中男性患者比例更高、β2-MG水平较高、中位生存时间缩短。单因素和多因素分析表明，FIB升高是影响多发性骨髓瘤患者预后的独立危险因素。FIB在多发性骨髓瘤患者中升高可能与其血液呈高凝状态有关。亦有研究认为[15-16]，FIB升高可能与肿瘤细胞产生癌促凝物质，癌促凝物质可以不依赖凝血因子Ⅶ而直接激活凝血因子Ⅰ即FIB有关。FIB升高常常提示预后不良，但其机制尚未完全明确。另有研究认为[17]，FIB可能参与肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，从而参与肿瘤的血行转移。此外，FIB片段可能促进肿瘤新生血管形成，且FIB在肿瘤组织中沉积可作为肿瘤细胞粘附和转移的细胞外基质，促进肿瘤的侵袭和转移[18-19]。FIB-血小板微血栓可能还有保护肿瘤细胞对抗宿主免疫监视系统的作用，从而导致肿瘤细胞的生长和发展[20]。

本研究结果还显示，FIB与患者性别有关，这可能是由于样本数量较少所致。FIB与β2-MG相关，可能与肿瘤组织细胞破坏释放毒素对血管内皮损伤、肿瘤血管过度增生等导致其具有不同程度的凝血和纤溶异常，而β2-MG在恶性肿瘤中合成和释放增多有关[21]。单因素分析发现，FIB>3.51 g/L、Cr、骨髓中瘤细胞比例升高是多发性骨髓瘤患者预后不良的危险因素，但本研究未表明年龄、治疗方案、ISS分期与预后相关，可能也与样本量较少有关，进一步加大样本量，相关性可能会显现出来。

综上所述，FIB可以作为多发性骨髓瘤患者预后判断的一个独一危险因素，FIB升高提示预后不良，总体生存期缩短。凝血功能检测操作简单，费用较低，其联合血常规、肝肾功能、骨髓形态学等检查，对多发性骨髓瘤的早诊断、早治疗及判断患者预后具有重要价值，可广泛用于临床实践。