口服氨甲环酸在全髋关节置换术围手术期的临床应用*

2019-07-23杨秀丽李玲利欧阳朝威侯晓玲

中华骨与关节外科杂志 2019年5期

杨秀丽李玲利欧阳朝威侯晓玲

（四川大学华西医院骨科，成都610041）

全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）是治疗终末期髋关节疾病的重要手术方式，随着人口老龄化的加剧，接受THA的患者数量正逐年增加[1]。然而由于手术创伤和纤溶系统的激活，该手术常伴有大量的围手术期输血和严重的术后贫血，增加了并发症的发生率，延缓了患者的功能锻炼和术后康复[2,3]。氨甲环酸（tranexamic acid,TXA）作为一种纤溶酶抑制剂，主要通过竞争性地与纤溶酶和纤溶酶原上的赖氨酸结合位点结合来阻止纤维蛋白分解，抑制纤溶过程[4]。大量文献证明THA围手术期应用TXA能有效减少失血量，降低输血率，且不增加相关并发症的风险[5-7]。

TXA常见的使用方法是静脉滴注[5,8]和局部应用[7]。近年来，TXA的口服片剂开始应用于临床，已有文献报道口服TXA可有效减少全膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA）和THA围手术期失血量[9,10]，且术前口服TXA和静脉滴注TXA在THA围手术期是等效的[11,12]。但对于THA患者术后口服TXA的时间和剂量尚不完全清楚，关于术后口服TXA的有效性和安全性，尚缺乏高质量的随机对照研究。

本研究选择在四川大学华西医院关节外科中心行初次单侧THA的患者，试验组术后口服TXA，对照组术后口服安慰剂，比较两组患者的总失血量、隐性失血量、术后血红蛋白下降量、术后并发症发生率等，评价THA术后口服TXA的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2017年1月至2017年6月于四川大学华西医院关节外科中心行初次单侧THA的患者纳入此研究。本研究已获得医院伦理委员会批准（2012-268）及所有入选患者的知情同意，并通过中国临床试验注册（注册号：ChiCTR-INR-16009770）。

纳入标准：①年龄18～80岁，因原发性骨关节炎、股骨头缺血坏死和髋关节发育不良行初次单侧THA的患者；②自愿参加临床试验并签署知情同意书，依从性良好。

排除标准：①既往有血栓病史者；②正在使用抗凝药物，凝血功能紊乱的患者；③肝肾功能紊乱，既往有卒中史或神经、精神系统疾病者，未控制的心绞痛或束支传导阻滞者；④明确对TXA过敏或有使用禁忌；⑤血栓形成高危患者，包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后。

本研究为单中心随机对照双盲试验，利用随机数表法将符合标准的97例患者分为试验组（49例）和对照组（48例），患者、手术医师、麻醉医师、数据收集者均不知分组情况，数据由第三方收集完毕再揭盲。

本研究中使用的氨甲环酸片剂，商品名：妥塞敏，每片含氨甲环酸0.5 g，进口药品注册证号：H20140640，国药准字：J20140118。用法：两组切皮前5～10 min均静脉滴注氨甲环酸20 ml/kg；术后4 h、10 h、16 h试验组患者分别口服氨甲环酸2 g（4片），对照组口服相同外观和性状的安慰剂4片。

1.2 围术期处理

所有入组患者均按照关节置换术加速康复的围手术期处理策略统一管理，包括术前宣教、营养和液体管理、睡眠和疼痛管理等[13]。手术均由一位高年资主任医师完成，全身麻醉下采用后外侧入路，选用同一公司的生物型假体，术中不放置引流管。

血栓预防和筛查：术后6～8 h启动抗凝（低分子肝素：首剂0.2 ml，24 h后根据体重和凝血功能指标调整剂量直至出院，出院后口服利伐沙班片10 mg，每日1次；或术后直接口服利伐沙班片10 mg，每日1次，使用至术后第15天。所有患者于术前、术后第2天、第14天和3个月行下肢静脉彩超观察有无血栓形成。

镇痛方案：术中关闭切口前罗哌卡因200 mg+生理盐水60 ml切口周围局部浸润，术后口服塞来昔布200 mg，每日2次。若患者VAS评分≥3分，加服中枢性镇痛药盐酸羟考酮缓释片10 mg，每日2次。镇痛药物术后使用2～3周。

异体输血的指征：术后血红蛋白（hemoglobin,Hb）＜70 g/L，或70 g/L≤Hb＜80 g/L且出现心率加快、面色苍白等缺血缺氧表现者，需要输血。

1.3 观察指标

①人口统计学资料：年龄、性别、体重指数（BMI）等；②术前并存疾病：高血压、糖尿病等合并症；③总失血量（TBL）、隐性失血量（HBL）、Hb降低值和异体输血率，TBL根据Gross和Nadel方程计算，HBL为TBL和术中失血量的差值[7]。④术后住院天数；⑤术后静脉血栓（VTE）、肺栓塞（PE）、伤口并发症等。其中TBL、HBL、Hb降低值和异体输血率是有效性指标，并发症发生率为安全性指标。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料，采用独立样本t检验或者Wilcoxon Mann-WhitneyU检验。计数资料，采用Pearson卡方检验、连续校正卡方检验或者Fisher的确切概率法，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共119例患者纳入本研究，其中不符合纳入标准的患者15例，拒绝参与该研究的患者7例，剩余97例患者随机分为试验组（n=49）和对照组（n=48）。两组患者的基线资料比较无统计学差异（P＞0.05，表1）。

2.2 有效性

试验组的总失血量和隐性失血量均少于对照组[（681.7±256.1）mlvs（1001.7±443.7）ml，（583.8±261.4）mlvs（786.4±486.7）ml] ，差异有统计学意义（P＜0.001，P=0.020）。两组均无患者需要异体输血。试验组术后第一天血红蛋白和血细胞比容下降量远少于对照组，术后住院时间更短（P＜0.05，表2）。

2.3 安全性

随访期间，试验组3例、对照组2例发生肌间静脉血栓，试验组7例和对照组5例患者术后发生恶心呕吐，但差异无统计学意义。针对恶心呕吐的患者，严密监测，静脉注射盐酸甲氧氯普胺注射液10 mg镇吐，口服枸橼酸莫沙必利片5 mg，每日3次，促进消化。试验组1例出现浅层感染，予以抗感染治疗后顺利出院。住院和随访期间没有发生深静脉血栓、肺栓塞和深层感染的病例，见表3。

表1 两组基线资料比较（±s）

注：OA：原发性骨关节炎；ONFH：股骨头缺血坏死；DDH：髋关节发育不良

表2两组失血量和术后住院天数比较（±s）

3 讨论

尽管血液管理策略取得了初步效果，但THA围手术期大量失血，尤其是隐性失血仍是延缓患者快速康复的重要因素[14]。大量研究发现TXA可安全有效地降低THA围术期失血量，常用方法是静脉滴注和局部应用，口服TXA的研究很少。本随机对照研究发现术后多次口服TXA可显著降低THA患者的围手术期失血量和血红蛋白下降量，缩短术后住院时间，且不增加并发症的发生率，促进患者快速康复。

纤溶反应的激活是引起围手术期失血量增多的重要因素，纤溶过程在手术开始时即启动，持续18～24 h[15,16]。根据口服TXA的药代动力学研究，TXA片剂需2 h达到血药浓度，合适的剂量为2 g，可维持血药浓度达6 h[17-19]。根据纤溶时间和口服TXA药物代谢特点，术后口服TXA间隔时间为6 h，血药浓度需维持至术后24 h，因此本研究中所有患者术后4 h、10 h、16 h分别口服2 g TXA，抑制纤溶反应。

有研究发现术后多次应用静脉TXA可进一步降低THA围手术期失血量和炎症反应，且不增加血栓、伤口并发症的发生率[20,21]。但关于术后口服TXA在THA围术期的研究不多，关于合适的用药时间和剂量，尚缺乏统一结论。Irwin和Fillingham等研究均证实术前2 h口服约2 g TXA可有效降低THA围手术期失血量，与静脉应用1 g TXA等效，且口服TXA价格便宜，使用方便[12,17]。Lee等[22]发现接受THA的患者术前2 h、术后6 h、术后12 h分别口服1 g TXA可安全有效地降低血红蛋白下降量和围术期失血量。Alipour等的随机对照研究发现术前2 h、术后6 h、12 h、18 h各口服1 g TXA可安全且有效地降低THA患者术后24 h的失血量[9]。上述研究中每次口服的TXA只有1 g，之前研究发现口服TXA合适剂量应为2 g，但没有考虑到口服TXA达到药物浓度所需的时间[17]。由于手术时间难以估计，同时为了方便术前建立静脉通道，本课题组选择让患者术前使用一次静脉TXA而不是口服制剂。Kayupov等[12]的研究发现术前2 h口服1.95 g TXA和静滴1 g TXA在降低THA围手术期失血量方面是完全等效的。本研究选择术后4 h、10 h和16 h使用2 g口服TXA，发现THA患者围手术期失血量进一步减少，血红蛋白下降值更少，并没有增加相关并发症的风险。

本研究所用的口服TXA片剂价格仅为静脉制剂TXA的十分之一，另外相关的输液费用也很高。口服TXA价格便宜，且不需要输液过程，使用方便，减少了医护人员的工作量。合理、有效的输液是加速康复关节外科的重要内容，是维持患者围手术期有效循环血量的重要手段[23]。传统的自由性输液会导致液体在体内蓄积，引发肺水肿、心脏衰竭等一系列并发症[24]。口服TXA可减少患者围手术期失血量，促进患者早期进食，符合加速康复模式中限制性输液的策略。

本研究采用前瞻性随机双盲对照设计，除了TXA的使用方法外，两组患者的基线指标无统计学差异，组间匹配性良好，另外所有患者均来自同一治疗组，手术由同一位医生完成，这些特点均可以有效减少研究存在的偏倚。但仍存在一些不足之处，首先，由于试验组患者大多在术后3 d内出院，因而血红蛋白和血细胞比容的监测时间仅限于术后前两天，本研究评价的是术后第二天的围手术期失血量，而之后血红蛋白和血细胞比容仍会进一步下降，所计算的总失血量和隐性失血量随之增加。另外，本研究发现术前静脉滴注TXA 20 ml/kg，术后4 h、10 h、16 h分别口服TXA 2 g可有效降低THA围术期失血量，这不一定是口服TXA的最佳使用策略，且本研究样本数较少。