假体周围感染全身性抗生素治疗的应用进展*

王相选 方心俞 李文波 黄子达 张文明

（福建医科大学附属第一医院骨科，福州350005）

假体周围感染（periprosthetic joint infection,PJI）是人工关节置换术后的灾难性并发症，其治疗复杂，费用高昂，给患者和社会带来沉重负担[1,2]。PJI的治疗需多学科协作，涉及外科手术和抗感染药物治疗，外科手术包括保留假体的清创灌洗术、一期或二期关节翻修术、关节融合、关节切除及截肢术等。

抗生素的应用需贯穿于整个治疗过程，是不可缺少的一部分。既往认为髋关节置换术后感染抗生素需使用3个月，膝关节6个月，文献认为2～6周静脉敏感抗生素治疗后，需继续口服特定抗生素治疗，有学者认为短疗程使用抗生素也可获得不错的疗效。

抗生素的选用应根据致病菌的药敏、PJI分类、外科术式进行调整[3]，具体治疗疗程尚未明确[4]，目前对于PJI患者全身性抗生素的应用存在诸多争议，各机构间报道差别大[5-7]。本文就假体周围感染患者全身性抗生素的应用，尤其是对不同外科干预后抗生素的用药疗程进行综述。

1 PJI的分类

对PJI进行合理确切的分类是治疗方案选择的关键[5,8]。临床上广泛认可和使用的是Tsukayama分类标准[9]，是选择手术治疗方案的粗略指南，其主要以感染发生的时间为界，将PJI分为术中培养阳性的感染（Ⅰ型）、术后早期感染（包括浅表和深部感染，术后4周内，Ⅱ型）、急性血源性感染（Ⅲ型）及晚期慢性感染（Ⅳ型）。其中，Ⅱ型与Ⅲ型感染又合称为急性 PJI。Zimmerli/Trampuz[8]、McPherson[10]等分类标准临床也有应用。

对PJI进行分类是选择外科术式及相应全身性抗生素的前提，临床上需重视该分类环节。

2 PJI全身性抗生素的选择（表1）

2.1 病原菌不明确PJI的抗生素选择

对于临床明确感染而培养阴性或等待药敏结果的PJI患者，应进行经验性抗菌治疗，报道[13]称抗生素方案需广泛覆盖金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌和革兰阴性杆菌等病原体，临床怀疑真菌感染时，应覆盖常见真菌[14]。

表1 PJI患者抗生素方案的选择

万古霉素[15]是治疗培养阴性患者的常用抗生素，有研究[16]认为环丙沙星联合利福平的治疗疗效更佳。2013年PJI国际共识中[11]建议：等待药敏结果期间，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）高流行地区，革兰阳性菌应采用万古霉素，革兰阴性菌则选用庆大霉素或第三、四代头孢。而对于其他地区，在明确药敏结果前，不建议选用万古霉素治疗。2015年ESCMID指南[17]推荐使用万古霉素联合广谱β-内酰胺类（哌拉西林/他唑巴坦或第三代头孢），近期研究[18]指出万古霉素联合头孢吡肟（必要时加用甲硝唑）存在优势。

2.2 病原菌明确PJI的抗生素选择

致病菌药敏结果及生物膜活性是抗生素选择的前提。

对于致病菌为葡萄球菌属者，抗生素的选择应基于对甲氧西林的敏感性，甲氧西林敏感者抗生素方案应基于β-内酰胺类抗生素（氯唑西林或头孢唑啉）[8,12]，相比于其他抗生素方案，在β-内酰胺类抗生素基础上联合抗生物膜活性药物可取得更好的疗效[19]。甲氧西林耐药葡萄球菌抗生素方案[12,19]应基于氨基糖肽类抗生素（万古霉素、替考拉宁），四环素类和喹诺酮类也有使用。达托霉素联合β-内酰胺类抗生素对于MRSA及甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（methicillin susceptible staphylococcus aureus,MSSA）具有协同作用[20,21]。致病菌为凝固酶阴性的葡萄球菌[22]时，因临床上大多数对β-内酰胺类抗生素耐药，可选用万古霉素及非β-内酰胺类抗生素方案进行治疗。

革兰阴性杆菌感染者，常使用喹诺酮类（环丙沙星）、第三代头孢菌素或抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素[23,24]。相比于其他类抗生素，使用氟喹诺酮类抗生素可明显提高治愈率。氟喹诺酮类耐药革兰阴性杆菌感染时，可使用β-内酰胺类（第三代头孢菌素）或美罗培南[25]。喹诺酮类联用广谱β-内酰胺类抗生素，可获得最佳的疗效[26]。

链球菌属相关PJI，2013版美国感染病协会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）指南[12]推荐使用β-内酰胺类抗生素治疗，文献报道成功率高于89%[27]，联用利福平可以提高治疗成功率[28]。

氨苄西林是肠球菌属感染推荐使用的抗生素[8,12]，报道[29]称氨苄西林联合头孢曲松可提高疗效。治疗肠球菌感染万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺也有应用[30,31]。

真菌性PJI目前常选用唑类（氟康唑、伏立康唑）及两性霉素进行治疗。对氟康唑耐药者，建议改用伏立康唑。非结核分枝杆菌（除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌）等非典型病原体相关的PJI[32]，由于耐药性和药物相关的不良反应，抗生素的可选择方案少[33]，临床上需与微生物学专家合作进行药物敏感试验，选用相应抗菌药物[34]。

利福平作为高效广谱抗生素且具有抗生物膜活性，在治疗PJI过程中加用可协同提高治疗疗效[26]，单用利福平易产生耐药，通常与其他静脉广谱抗生素配合使用[35]。

3 全身性抗生素在保留假体的清创灌洗术后的应用（表2）

Costerton等[36]报道，采用保留假体的清创灌洗术（debridement antibiotics irrigation and retention,DAIR）治疗PJI术后不联合抗生素治疗，3年后随访的成功率低至14%；术后联合应用抗生素，感染清除率明显增加[37,38]。

2013年IDSA[12]指南建议：保留假体清创的PJI患者，术后应静脉使用敏感抗生素2～6周，髋关节再口服3个月，膝关节再口服6个月的抗生素治疗。2013年假体周围感染国际共识[11]推荐抗生素治疗2～6周，完成初始静脉抗生素疗程后，口服特异性针对病原体的高生物利用度抗生素治疗。早期口服生物利用度高的抗生素与静脉使用疗效相当[39]。

文献中关于DAIR后抗生素疗程差异明显。Berdal等[41]报道，DAIR后抗生素静脉使用3～7 d继续口服3个月后的感染清除率为83%。Byren等[37]研究发现，患者接受静脉抗生素6周后继续口服平均1.5年，感染清除率为82%，停用抗生素后的失败率比治疗期间高4倍。Tornero等[44]报道，DAIR后治疗失败与抗生素的选择之间存在明显相关性，但与抗生素的使用疗程无关。同一机构在不同时期采用的抗生素疗程也不相同[45]。基于大多数的文献结果总结，短疗程应用抗生素与长疗程治疗感染清除率相似[7]。国内学者[46]建议先静脉使用抗生素2周，后再改为口服抗生素继续治疗10周。关于DAIR中全身性抗生素使用疗程需进一步高质量研究加以明确。

4 全身性抗生素在二期关节翻修术中的应用

作为目前常用的PJI手术治疗方案，二期翻修包括第一阶段移除所有假体组件并进行彻底清创，植入抗生素骨水泥间隔器，根据培养结果使用敏感抗生素（静脉及口服），待感染症状控制后，第二阶段再次清创后进行假体再植[47]。

4.1 间隔器植入术后全身性抗生素的使用

除使用抗生素骨水泥间隔器外，需额外应用全身性抗生素。关于间隔器植入术后全身性抗生素的理想治疗周期，2013年PJI国际共识推荐2～6周，在完成初始静脉抗生素治疗疗程、患者临床症状改善后，可改为口服生物利用度高的抗生素（单用或联用）。

既往文献指出抗生素使用疗程为6～12周[48,49]。Stockley等[50]研究分析，间隔器植入术后静脉使用2周抗生素，最终感染清除率为87%。Hsieh等[51]就骨水泥间隔器植入后使用短疗程抗生素及延长抗生素使用时间进行对比，结果发现采用短疗程抗生素的患者失败率并未增加。

Siljander等[52]研究发现，髋关节置换术后在平均静脉抗生素5.1周及口服17周后，至随访结束，所有感染均获得清除，而Brunnekreef等[53]针对膝关节的研究仅通过静脉使用抗生素6周，患者均获得治愈。部分文献表明静脉使用2周后改为口服已足够[50]。综上所述，抗生素疗程的长短总体上不影响最终的疗效（表3）。

4.2 假体二期再植后全身性抗生素的应用

有研究认为[58]假体再植后需持续应用抗生素至第二阶段术中培养结果明确，未检出病原菌时停用抗生素。Babis等[59]认为假体再植后需要静脉使用抗生素1周，Akgün等[54]则认为至少使用6周抗生素是有必要的，再次培养阳性或者培养出不同病原菌时，抗生素使用时间需在6周基础上继续延长。此外一项多中心RCT研究结果表明，假体再植后口服抗生素3个月可减少翻修再感染率[60]。

5 全身性抗生素在一期关节翻修术后的应用

研究表明一期关节翻修也可获得不错的疗效。一项基于10年的研究[61]表明，膝关节置换后感染一期翻修感染根除率为92.7%，另一项同样针对膝关节置换后感染采用一期翻修的研究结果指出在平均随访6.6年后感染清除率为100%[62]。

目前关于一期关节翻修术后全身性抗生素的应用同样未达成共识[63,64]，既往报道差异明显[65,66]。Labruyere等[67]研究认为，一期翻修术后均进行12周抗生素治疗（静脉6周及口服6周）的9例患者均被治愈，Yoo[63]的研究结果与之相似，纳入PJI患者一期翻修后在初期平均静脉抗生素使用4.9周，部分患者后续口服抗生素6周的用药方案下，感染清除率为100%。

表3二期关节翻修全身性抗生素治疗文献分析

短疗程抗生素（总疗程小于6周），也可获得不错的疗效。Winkler等[68]的一项针对髋关节置换术后感染的研究结果显示，一期翻修术后仅通过静脉使用抗生素2周，成功率为92%。Bernard等[5]认为6周的抗生素治疗足以控制感染，但该研究包括使用DAIR、二期关节翻修术的患者（表4）。

表4一期关节翻修术后抗生素的使用文献分析

病例选择得当条件下，一期翻修术后联合应用短疗程抗生素可获得不错的疗效，延长治疗疗程感染根除率并未明显增加。因各研究机构间外科干预流程、病原菌的分布、抗生素骨水泥的使用等方面存在差异，一期翻修术后全身性抗生素治疗的理想时长需要更多高质量的研究提供支持。

6 抗生素抑制疗法

6.1 使用指征

对于下述情况的PJI患者，为预防感染复发及功能性失败，应选择抗生素抑制疗法（antibiotic inhibition therapy,SAT）：①患者拒绝外科治疗；②患者手术并发症风险高，不宜手术；③患者已接受不正规或不充分的手术，如对晚期慢性PJI采用保留假体清创；④患者临床症状、体征及实验室或影像学资料显示，感染可能持续存在。

6.2 治疗流程

进入SAT流程前，首先要明确致病菌，采用两阶段抗生素治疗可以确保最终疗效[73]，最初的诱导缓解期中使用强效的口服或静脉抗生素联合使用，对于革兰阳性菌应加用利福平，革兰阴性菌加用氟喹诺酮类抗生素。该阶段应持续至感染的临床症状消失，血清生化指标改善时间在3个月以上，随后进入第二阶段慢性抑制期，该阶段应该选择口服生物利用度强且安全性较强的抗生素进行单一治疗。

6.3 用药疗程

进入SAT流程后，因停用抗生素后可能出现感染复发、扩散甚至继发全身脓毒血症，所以应终生应用抗生素。既往研究表明，口服抗生素抑制治疗的成功率在60%～74.4%之间[74-77]，Prendki等[78]对年龄在80岁以上的PJI患者口服β-内酰胺类抗生素进行长期抑制进行分析，结果显示在平均随访2年后，60%的患者未见感染复发。

Wouthuyzen-Bakker等[76]研究表明，使用SAT治疗慢性PJI，67%的患者获得成功，其中肿瘤假体以及金黄色葡萄球感染的PJI患者成功率低（50%）。Pradier等研究认为，长期口服四环素或多西环素（金黄色葡萄球菌）进行抑制，随访结束成功率分别为71.8%[77]及74.4%[74]。满足SAT适应证并进入流程的患者，治疗方案需要个性化定制才能达到一定疗效。治疗方案和时长仍需进一步研究加以明确。

综上所述，目前有关假体周围感染全身性抗生素应用的研究结果表明，不同外科干预条件下全身性抗生素的使用时长尚未明确，相比长疗程，短期抗生素治疗可获得相似的疗效。缩短抗生素治疗周期在降低花费的同时还可减少耐药性的产生及药物不良反应。

值得注意的是，虽然在一些研究中，短疗程抗生素治疗方案在假体周围感染的治疗过程中取得了令人鼓舞的疗效，但存在诸多疑问：数据多来源于一些回顾性病例研究和专家共识；相对短疗程抗生素治疗长期临床随访结果如何；减少抗生素使用时长是否会增加再感染率。

今后可围绕假体周围感染全身性抗生素的理想疗程、剂量及给药途径展开研究，只有对不同用药时长进行对比，且有长期随访支持，才可明确最佳全身性抗生素的使用疗程。