尼可地尔对高龄老年冠状动脉多支病变合并心绞痛发作及心功能不全患者的临床疗效

田国祥，武云涛，姚璐，刘立新，陈艳梅，张薇

高龄冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者往往是多支冠状动脉（冠脉）病变，多数患者已经过多次血运重建。此部分患者心绞痛多次发作，但因年龄、肾功能、血管情况等不适合再次血运重建，药物治疗是高龄老年冠脉多支病变患者心绞痛发作的主要治疗手段。近年来，尼可地尔应用于临床，治疗冠心病心绞痛、微血管心绞痛已有较多研究。尼可地尔是钾离子通道开放剂，具有扩张冠脉和阻力血管，增加冠脉血流，显著减少心绞痛患者心血管事件发生风险，具有长期的心脏保护作用[1,2]。对于高龄患者多支冠脉病变心绞痛发作的疗效如何，研究尚少。本研究旨在探讨尼可地尔对于高龄患者多支冠脉病变心绞痛发作的临床疗效及安全性评估。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2016年1月～2019年1月于解放军总医院第七医学中心老年心血管科住院的高龄冠脉多支病变合并心绞痛及心功能不全的的患者131例，根据治疗方案不同分为观察组66例和对照组65例。纳入标准：①冠脉造影确诊包括左主干在内≥2支，且冠脉狭窄＞75%。②经皮冠脉介入治疗（PCI）或冠脉旁路移植术（CABG）后患者；③年龄≥85岁；④心绞痛依据2007年中华医学会心血管病分会不稳定型心绞痛诊断标准，已行冠心病二级预防治疗。⑤心功能不全诊断依据2007年中华医学会心血管病分会慢性心力衰竭诊断标准，符合有典型的临床症状和体征，左室射血分散（LVEF）＜50%或脑钠肽（BNP）大于参考值。排除标准：急性心肌梗死、肺部感染、休克、严重肺功能不全及肝肾功能不全、痴呆患者、恶性肿瘤、风湿免疫疾病、各种疾病致卧床患者。入选患者对此研究均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组患者均按照冠心病二级预防治疗方案和心功能情况，以及是否合并心房颤动等给予双联抗血小板聚集或抗凝、扩张冠脉、利尿剂、控制血压、血糖、血脂类药物进行综合治疗。基本用药为达比加群酯、利伐沙班、拜阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）、β受体阻滞剂、利尿剂、他汀类药物等。对照组患者给予上述基础药物治疗，观察组患者给予上述基础药物治疗并联合尼可地尔（日本中外制药株式会社制药，注册号H20150022，规格5 mg/片）5 mg，3/d，口服。观察疗程为12周。

1.2.2 观察指标治疗前及治疗后12周均采血检测血浆脑钠肽（BNP）、超声心动图测定左室射血分数（LVEF）评价心功能。采用血管内皮功能监测仪（Endo PAT2000）测定患者血管内皮功能指数（RHI），评估血管内皮功能，RHI≥1.67为血管内皮细胞功能正常。RHI越高提示内皮功能越好[3]。观察两组患者治疗前后心绞痛发作的频率和发作持续时间及不良反应。记录观察期间出现急性心肌梗死、心力衰竭加重或恶性心律失常等主要心血管事件数量，并按相应处理原则进行治疗。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件，计量资料以（x±s）表示，两组均数比较采用成组t检验，计数资料以例数（%）表示，两组间率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较两组入选患者在年龄、性别、吸烟、体质指数、血压控制、空腹血糖、血脂、肝肾功能、合并高血压、糖尿病、心房纤颤、心绞痛分级和心功能分级及合并用药上比较无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组心绞痛发生情况比较两组患者治疗前心绞痛发作的次数及发作的时间，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后4 w，12 w心绞痛发作次数与发作持续时间与治疗前比较，均呈现逐渐减少趋势（P＜0.05），但观察组患者心绞痛发生次数及持续时间较同时间段对照组减少（P＜0.05）（表2）。

2.2 两组治疗前及治疗12 w后血浆BNP、LVEF、RHI指数比较 两组患者治疗前血浆BNP、LVEF、RHI指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。综合治疗12 w后两组患者血浆BNP、LVEF、RHI指数均较治疗前好转（P＜0.05），并且观察组改善优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表2 两组患者治疗前后心绞痛发生情况比较

2.5 两组患者不良反应比较治疗过程中均发生不同程度的不良反应：头痛、恶心、疲倦、面目潮红、低血压，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后均未出现明显肝、肾功能损害。观察期间均未发生心血管事件。

3 讨论

随着生活条件的改善和医疗技术水平的不断进步，高龄冠心病合并多支冠脉病变经过血运重建的患者越来越多，高龄冠心病患者冠脉病变复杂，具有多支、多部位、弥漫性等病变特点，且高龄冠心病患者微小血管病变也较重，合并心功能不全的人数增多[3]。因高龄、肝肾功能减退、血管情况复杂、家属对手术风险的担忧等因素不适合再次血运重建，药物治疗是高龄老年冠脉多支病变患者心绞痛发作的主要治疗手段。

心绞痛的发病可能是冠脉阻塞性病变，也可能是非阻塞性冠脉病变及冠脉微血管循环障碍和冠脉痉挛引起[4]。高龄老年同时合并多种疾病如高血压、左心室肥厚、缺血性心肌病以及糖尿病，并存在微血管病变及血管内皮细胞功能损伤。已研究表明有心绞痛症状且有非阻塞性冠脉狭窄的冠心病患者，远期心血管事件风险显著增高[5]。对于超高龄老年冠心病合并多支冠脉病变患者心绞痛发作的药物治疗需要综合各种危险因素及各种血管病变的可能性给予综合治疗以进一步提高高龄老年冠脉多支病变心绞痛患者的生活质量及延长寿命。

PCI治疗主要集中于解决心外膜冠脉狭窄＞70%，并适合置入支架的病变，而无法解决冠脉微血管病变。传统治疗心绞痛的药物如硝酸酯类，因小血管内缺乏催化硝酸酯类与体内半胱氨酸和谷胱甘肽等含巯基的物质脱硝基生成一氧化氮（NO）所必需的酶，对＜300 μm 的微血管无效[6]；钙通道阻滞剂主要作用于心室肌上的L-型钙通道，而冠脉微血管上主要为T-型钙通道；硝普钠主要使非缺血区域的微血管扩张，易产生冠脉“窃血”现象，对血压影响大。

尼可地尔是首个上市的钾离子通道开放剂，它通过以下机制来改善心肌供血、改善血管内皮细胞功能及改善心功能。它的类硝酸酯作用是通过激活细胞内鸟苷酸环化酶，使细胞内钙离子外流，引起血管平滑肌松弛和舒张血管，直接扩张冠脉，并防止冠脉痉挛。尼可地尔通过促进钾-ATP开放增加细胞内钾离子外流，扩张微小冠脉，改善患者微小冠脉以改善心肌供血提高心功能[7]。Sohalla等[8]研究证实尼可地尔还可逆转长期心肌缺血引起的心室重塑，可能与尼可地尔改善患者血流动力学，减轻心脏前后负荷有关，尼可地尔还可通过心肌缺血预适应、降低交感神经兴奋、改善心肌能量代谢等方面改善患者心功能[9]。尼可地尔作用于微血管病变的机制主要是：一是作用于血管平滑肌细胞膜，可通过NO依赖或NO不依赖扩张血管，舒张血管平滑肌，解除冠脉痉挛； 二是作用于线粒体膜，增加心肌灌注，参与心肌细胞代谢调节线粒体功能，起到缺血预适应作用[10]。NO 是一种与血管内皮功能相关的重要分子，通过舒张血管，抑制血管平滑肌细胞增殖及抑制血小板聚集，发挥抗动脉粥样硬化和抗血栓作用[10]，从而达到改善血管内皮功能的作用。

以上多重药理机制理论上使得尼可地尔与常规单硝酸酯类相比在减少心绞痛发作方面存在明显优势。最近有研究比较了尼可地尔、硝酸甘油在缺血性心脏病中的作用，发现两者均可改善冠心病患者的心绞痛症状及其内皮依赖性血管舒张功能，而尼可地尔具有更显著疗效[11]。由于本研究人群高龄冠脉多支病变患者心绞痛病程长，顽固，易再发，在基础治疗情况下加用单硝酸异山梨酯缓释片只能部分缓解心肌缺血症状，观察组加用尼可地尔治疗后，心绞痛发生次数及持续时间均少于对照组。两组治疗后血浆BNP较治疗前明显减低，观察组治疗后LVEF较对照组治疗后升高，观察组治疗后RHI较治疗前明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗过程发生轻微头痛、恶心、疲倦、面目潮红、低血压，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后均未出现明显肝、肾功能损害。观察期间均未发生心血管事件。本研究结果表明，在常规抗心绞痛治疗基础上，使用尼可地尔后心绞痛发作频次及持续时间明显减少，血管内皮细胞功能也改善，心功能也得到改善。说明尼可地尔能够进一步改善高龄冠脉多支病变的临床症状和明显降低心绞痛发生风险，较传统的抗心绞痛治疗疗效显著。这与Hattori等[12-14]国内外研究相一致。

表3 两组治疗前及治疗12W后 血浆BNP、LVEF、RHI指数比较

因此，对于高龄冠脉多支病变心绞痛及心功能不全患者积极应用尼可地尔，能够有效缓解临床症状、降低心绞痛发作、改善血管内皮功能、改善心力衰竭,安全有效。但本研究病例数少，应用剂量为常规剂量，加大尼可地尔剂量及静脉应用尼可地尔是否能够产生更佳的疗效需要更大样本量，随访时间更长的研究。