托伐普坦对急性失代偿性心力衰竭患者肾功能恶化疗效的Meta分析

马光，王国良，薛永亮，滕伟，惠学志

液体潴留是急性失代偿性心力衰竭的标志性症状。缓解液体潴留是治疗急性失代偿性心力衰竭的主要目标。目前利尿剂和血管扩张药可缓解急性期症状，但并不能改善心力衰竭患者的长期预后[1]。目前纠正急性心力衰竭的药物治疗主要包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类等。利尿剂是治疗的基石，在短时间内减少液体潴留，降低心脏前负荷，改善心功能，快速缓解体循环充血及肺淤血，但可能激活肾素血管紧张素系统，加重肾功能恶化即1型心肾综合征[2]。袢利尿剂治疗急性失代偿性心力衰竭可以造成神经内分泌的激活或肾功能恶化。肾功能恶化的定义为住院期间血肌酐在入院初次检测的水平上增加超过0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）。托伐普坦是一种具有口服活性的选择性非肽类V2受体拮抗药，增加心力衰竭患者无电解质的自由水的排泄，而对钠、钾影响小，有利于消除周围水肿，更好地减轻体液潴留[3]。托伐普坦在慢性心力衰竭患者可增加患者尿量改善充血症状而不加重肾功能恶化[4,5]。有研究表明，在急性失代偿心力衰竭患者应用袢利尿剂的基础上加用托伐普坦可改善患者的充血症状但对肾功能恶化的影响还不一致[6-8]。本文旨在研究在急性失代偿心力衰竭患者应用托伐普坦和袢利尿剂随机对照试验进行Meta分析，以评价托伐普坦应用于急性失代偿心力衰竭患能否减少肾功能恶化的发生。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准纳入标准：①随机对照试验（RCT），发表形式不限，语种为英文或是中文；②研究对象是急性发作需要住院的急性失代偿心力衰竭的患者，其种族、国籍、病程不限。③干预措施为试验组采用托伐普坦单用或联合袢利尿剂治疗，对照组则单用利尿剂进行治疗。其他干预措施在两组间一致。④结局指标定义为干预后72 h内肾功能恶化的发生率；住院前后体重、血钠及短期死亡率。排除标准：①重复发表的文献；②非中、英文文献；③原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者；④研究未描述相关的患者特征（如性别、年龄）；⑤非随机对照试验如回顾性研究等。

1.2 文献检索策略计算机检索PubMed、The Cochrane Library（2018年4期）、WanFang Data、CBM和CNKI数据库，查找急性失代偿心力衰竭患者应用托伐普坦与袢利尿剂的RCT，检索时限均从建库至2018年4月。此外，手工检索相关论文，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括：tolvaptan、vasopressin V2-receptor blocker、acuteheart failure、acute decompensated heart failure。中文检索词包括：急性失代偿心力衰竭、急性心力衰竭、托伐普坦。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选及资料提取由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三位研究者裁决，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；③研究对象的基本特征，包括纳入例数、年龄等；④干预措施的具体细节；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。包括：①随机分配方法；②隐藏分组；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者和评价者采用盲法；④结果数据的完整性：包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况（失访率是否≤10%），以及是否对失访原因做以说明，是否对失访进行了意向性（ITT）分析；⑤选择性报告研究结果：对于阴性结果、安全性问题（死亡等不良事件）是否进行报道；⑥其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。

1.5 统计分析采用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料用率差（RR）为效应指标，由于本研究中下降体重的单位分别为kg和ml两种类型，故采用标准化均数差（SMD）为效应指标。各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对有明显的临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为 α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果初检获得有关托伐普坦和急性失代偿性心力衰竭的文献801篇，经剔重合阅读文题和摘要进行筛选后，对剩余的30篇文献阅读全文进行复筛，2篇是关于托伐普坦于卡培利肽的对比[9,10]，7篇是回顾性研究，4篇文献是关于慢性心力衰竭患者，8篇文献没有报道相关的结果，有3篇文章[11-13]被认为1篇文献[12]，最终纳入7个RCT[8,12,14-18]，共937例患者。文献筛选流程详见图1。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价纳入研究的左心室射血分数、肾功能的基础在两组患者未见明显差异，基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本资料

7篇文献主要集中于美国、印度和日本，随访的时间是2～636 d不等。6篇纳入文献[8,12,14-17]的纳入标准是左心室射血分数＜50%的急性失代偿心力衰竭患者，而另外1篇文献[18]的纳入标准是左心室射血分数＞50%的急性失代偿心力衰竭患者。3篇文献[12,17,18]中部分患者应用卡培利肽。纳入的文献质量都相当高，1篇文献[12]可能有较高的选择偏倚。偏倚风险评价结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 肾功能恶化发生率共纳入7个RCT[8,12,14-18]，937例患者。托伐普坦单用或联合袢利尿剂组与袢利尿剂对照组试验前肌酐水平、左心室射血分数无统计学差异，两组患者合并高血压、糖尿病无统计学差异，未提供患者心力衰竭的原因及是否合并慢性肾疾病。随机效应模型Meta分析结果显示（I2=66%，P=0.3），托伐普坦单用或联合袢利尿剂组较袢利尿剂对照组未明显降低急性失代偿心力衰竭患者肾功能恶化的发生率（RR=0.78，95%CI：0.48～1.26，P=0.31），且差异无统计学意义，Meta分析结果见图3。

当剔除3篇应用卡培利肽的文献[12,17,18]，纳入文献的异质性下降（I2=55%，P=0.08），随机效应模型Meta分析结果显示肾功能恶化的发生率（RR=1.05，95%CI：0.71～1.54，P=0.82），且差异无统计学意义，Meta分析结果见图4。

图2 纳入研究偏倚风险项目的基本特征

图3 托伐普坦组和对照组肾功能恶化发生率的Meta数据

当纳入3篇应用卡培利肽的文献[12,17,18]，文献的异质性下降（I2=32%，P=0.23），固定效应模型 Meta 分析结果显示肾功能恶化的发生率（RR=0.32，95%CI：0.15～0.71，P=0.005），且差异有统计学意义，Meta分析结果见图5。

图4 托伐普坦组不用卡培利肽和对照组肾功能恶化发生率的Meta数据

图5 托伐普坦组应用卡培利肽和对照组肾功能恶化发生率的Meta数据

2.3.2 对体重下降的影响体重下降是反应减轻充血症状的指标。固定效应模型Meta分析结果显示（I2=0%，P=0.42），托伐普坦联合袢利尿剂组较袢利尿剂对照组明显降低急性失代偿心力衰竭患者体重（RR=-0.49，95%CI：-0.64～-0.34，P＜0.00001），且差异无统计学意义，Meta分析结果见图6。

图6 托伐普坦组和对照组体重下降的的Meta数据

2.3.3 对短期死亡率的影响5篇文献[12,14-17]描述了托伐普坦联合袢利尿剂组的短期死亡率。固定效应模型Meta分析结果显示（I2=0%，P=0.93），托伐普坦联合袢利尿剂组较袢利尿剂对照组明显降低急性失代偿心力衰竭患者短期死亡率（RR=0.85，95%CI：0.47～1.56，P=0.61），且差异无统计学意义，Meta分析结果见图7。

2.3.4 对血钠的影响虽然文献中描述了纳入患者不同时间点血钠的变化，血钠的变化结果一致认为托伐普坦联合袢利尿剂组较袢利尿剂对照组能升高急性失代偿心力衰竭患者血钠水平。

3 讨论

图7 托伐普坦组和对照组短期死亡率的的Meta数据

急性失代偿心力衰竭患者伴有液体潴留，应用利尿剂是减轻液体潴留的重要方法。应用利尿剂减少机体的液体潴留可以造成肾功能的恶化。肾功能恶化的原因可能是RAAS系统的激活造成肾灌注和肾小球滤过压下降[19]。急性失代偿心力衰竭患者中，心肾功能相互影响，肾功能恶化可以增加患者的再入院率和病死率[20]。在急性失代偿心力衰竭患者中不仅能缓解液体潴留，还要不增加肾功能恶化的发生率 。有研究表明托伐普坦在减轻液体潴留的过程中不影响肾脏的灌注，也不激活RAAS系统[21]。但是本Meta分析显示，托伐普坦并不能减少进行失代偿心力衰竭肾功能恶化的发生率，但是能更好的减少体重、升高血钠。

在急性失代偿心力衰竭患者中加用托伐普坦不能减少肾功能恶化的发生率，但是在研究中应用房钠肽作为扩张血管药物的研究中减少肾功能恶化的发生。房钠肽有排钠利尿和扩张血管的作用，可以减少液体潴留、维持血压稳定，进而在不增加心肌收缩力的情况下增加心输出量[22]。房钠肽和托伐普坦可能有协同作用，但是这个结果的解释需要谨慎。房钠肽有局限性：房钠肽在欧洲并没有应用，此外，可能增加急性心力衰竭患者的病死率。需要进一步研究证实房钠肽在急性心力衰竭患者中的作用[23]。

积极的消除在急性失代偿心力衰竭患者的液体潴留可以有效缓解症状和稳定血流动力学。托伐普坦与目前常用的袢利尿剂不同，能有效阻断精氨酸加压素与肾脏集合管中V2受体的结合，促进肾脏排出多余水分，有效减轻心脏负荷，并在排水的同时不会增加钠离子的排泄。托伐普坦对心力衰竭伴有低钠血症患者能起到排自由水、纠正电解质紊乱的双重作用[24]。

托伐普坦可有效的减少心力衰竭患者的体重，但是不能减少肾功能恶化的发生率和短期死亡率。托伐普坦可能像超滤是减轻液体潴留的方法。在超滤和利尿剂的对比中，超滤能有效减轻体重并增加肾功能恶化的风险，但能减少心力衰竭患者再入院率[25]。可能是短期的治疗不能影响长期预后，而其他短期的干预可能影响患者的预后。

本研究的局限性：①本研究共纳入7篇文献，部分文献还集中在同一国家或地区；②纳入的各项研究托伐普坦给药方案无统一标准，用药时间也有差别，可能会对肾功能恶化发生率有所影响，而本研究未能对此作出准确的评价；③在分配隐藏和受试者、研究者、评估者三盲方面存在偏倚；④研究的主要结局指标不是远期的临床结局而是近期肾功能恶化的发生率，要综合各项研究指标判断患者的最终预后。

托伐普坦联合袢利尿剂较单用利尿剂不能减少肾功能恶化的发生率和住院死亡率，但能在急性充血性心力衰竭患者减少体重和升高血钠。鉴于文献的数量和质量存在局限性，结论需要进一步研究的证实。