高血压患者可溶性ST2和半乳糖凝集素-3水平表达与其心室重构的相关性*

张晓丹， 赵红丽△， 李潞， 金忠志刚， 王小溪， 刘兆奕， 高璐

1沈阳医学院附属第二医院心内科(辽宁沈阳 110002)； 2沈阳医学院临床学院(辽宁沈阳 110034)

高血压是我国最主要的心脑血管疾病危险因素，是心肌梗死、卒中、心力衰竭的上游疾病之一，心脏和血管是高血压病理生理作用的主要靶器官。长期高血压引起心室压力及容量负荷的增加、神经内分泌过度激活等因素导致左室重构，而心肌纤维化是左室重构最重要的病理特征之一。近年来研究发现，可溶性ST2蛋白(sST2)和半乳糖凝集素-3(Galectin-3，Gal-3)均涉及心肌纤维化和心肌重构[1-2]。ST2是白细胞介素-1受体家族成员之一，分为sST2和跨模性ST2蛋白(ST2L)。ST2L与IL-33配体特异性结合后，通过抑制NF-κB抑制酶的磷酸化，起到对心肌细胞的保护作用；而sST2作为一种诱骗剂能够与IL-33受体结合，阻断了具有保护心肌作用的ST2L/IL-33通路。Gal-3是可溶性β半乳糖苷结合凝集素家族的一员，是一种强大的炎症因子，广泛分布于细胞内和细胞外间隙中，可活化纤维母细胞、促进心肌细胞肥大及巨噬细胞浸润，从而导致心肌间质纤维化、胶原沉积、心肌肥厚、心肌顺应性降低，促进心室重构。以往有关sST2 和Gal-3的研究多集中于急慢性心力衰竭，而对于高血压时期sST2 和Gal-3与左室病理性重构的关系尚不清楚，本研究旨在观察揭示其相关性并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选2016年7月至2017年12月于沈阳医学院附属第二医院诊断治疗的原发性高血压患者118例(HP组)，高血压诊断标准根据2010年中国高血压防治指南[3]，平均年龄(70.64±12.60)岁，其中男性59例(50%)。将男性左室重量指数(LVMI)≥125 g/m2，女性LVMI ≥120 g/m2定义为左心室肥厚(LVH)[4]，依据有无LVH，HP组患者进一步分为LVH组及非LVH组。另选取同期健康体检者116例(对照组)，平均年龄(68.04±8.08)岁，其中男48例(41.4%)。记录入选患者一般临床资料并签署知情同意书。入选两组患者一般情况见表1，与对照组比较，HP组患者空腹血糖(FBG)水平显著增高(P<0.05)，年龄、性别、FBG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)差异无统计学意义(均P>0.05)，总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)差异有统计学意义(均P<0.05)。

排除标准：继发性高血压，急性冠脉综合征，陈旧心肌梗死病史，心功能不全病史或目前合并心功能不全、肥厚性心肌病，扩张性心肌病，限制性心肌病，先天性心脏疾病，心肌炎，心脏瓣膜病，心包疾病，肺动脉高压，严重感染，严重心律失常，慢性阻塞性肺疾病，严重肝肾功能不全，已确诊的免疫性疾病，恶性肿瘤，甲状腺疾病，贫血。

1.2 方法

1.2.1 血清学指标检测 患者于清晨空腹用抗凝管采集肘静脉血，低速离心3 000 r/min，离心7 min，分装至0.5 mL的EP管中，-80℃深冻冰箱保存。批次性行酶联免疫吸附法检测血清sST2 与Gal-3 水平。Gal-3试剂盒购自武汉尤尔生生命科学装备有限公司，sST2试剂盒购自苏州艾莱萨生命科学装备有限公司。

项目HP组(n=118)对照组(n=116)t/2值P值年龄(岁)70.64±12.6068.04±8.081.8840.061男性[(例)%]59(50.0)48(41.4)1.7520.185FBG(mmol/L)6.20±1.605.60±1.093.3520.001TC(mmol/L)4.60±1.215.11±1.07-3.3800.001LDL-C(mmol/L)2.76±1.033.14±0.93-2.9480.004HDL-C(mmol/L)1.26±0.491.33±0.38-1.1840.238TG(mmol/L)1.49±0.981.53±0.98-0.3390.735

1.2.2 超声心动图检查 使用美国飞利浦iE33彩色心脏超声仪，S3经胸探头，探头频率2～4 MHz，取3～5个心动周期的平均值为最终测量结果。测量方法参考2005年美国超声心动图学会和欧洲心脏病学会制定的关于心腔定量分析的建议测量各指标[5]。测量舒张末期室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度 (PWT)和左室舒张末期内径(LVD)，按照Devereux 校正公式进行计算左心室重量 (LVM)，计算方法如下：LVM(g)=1.04[(LVD+IVST+PWT)3-LVD3]-13.6，LVMI(g/m2)=LVM/体表面积。

2 结果

2.1 HP组与对照组sST2和Gal-3 水平比较 HP组患者sST2 和Gal-3 水平显著升高(P<0.05),见表2。

项目HP组(n=118)对照组(n=116)t值P值sST2166.19±58.28106.37±42.808.960<0.001Gal-3126.63±50.40109.14±49.612.6750.008

2.2 LVH组与非LVH组sST2和Gal-3水平比较 两组患者年龄、性别和入院时血压、血糖、血脂、主要用药情况差异均无统计学意义(P>0.05)，LVH组sST2、Gal-3 水平明显高于非LVH组(P<0.05)，见表3。

项目LVH组(n=47)非LVH组(n=71)t/2值P值年龄(岁)68.98±12.5372.87±12.11-1.6860.094男性[(例)%]26(55.3)33(46.5)0.8840.347糖尿病[(例)%]12(25.5)18(25.4)0.0000.982收缩压(mmHg)156.86±15.23149.80±16.43 1.5450.129舒张压(mmHg)82.31±9.4180.80±9.740.5440.589血糖(mmol/L)6.06±1.276.29±1.78-0.7800.437sST2(ng/mL)166.15±58.64132.29±43.173.610<0.001Gal-3(ng/mL)165.56±63.69114.80±47.044.974<0.001

2.3 HP组sST2、Gal-3与LVMI相关性分析 Pearson相关分析显示LVMI 与sST2(r=0.330，P<0.01)、Gal-3(r=0.431，P<0.01)呈正相关。

3 讨论

高血压患者与健康人群组比较，血糖水平偏高增加高血压患者心血管疾病发生的风险。血脂偏低可能与高血压患者服用降脂药物有关。高血压导致心脏长期处于超负荷的血流动力学状态，同时伴随机体神经体液反应，促使心肌细胞自身肥大以及间质纤维化，体现为左室质量增加以及室间隔的增厚等。LVMI是左心室向心性重构的检测指标，已作为评价高血压靶器官损伤的临床指标之一，尤其对于早期发现左心室舒张功能不全有重要价值。而ST2 是基因组群中最易受心肌细胞机械张力影响的体液指标，已有研究证实在急性或慢性心衰患者中ST2下游产物sST2的浓度显著升高，并且与左室重构、不良预后紧密相关[6]。对于非心力衰竭患者，Parikh等[7]的研究同样证实较高的sST2水平与心力衰竭、心血管死亡相关，且sST2水平越高，与心血管死亡相关性越强。本研究发现高血压患者血清sST2 与Gal-3 水平高于非高血压者，在高血压患者中LVH者较非LVH者sST2、Gal-3 水平明显升高，且高血压患者发生LVH者sST2水平显著升高并与LVMI呈正相关，提示sST2参与了心室重构过程，并与重构进程有相关性，可用于评估左室重构的发生发展，还可作为射血分数保留心衰(HFpEF)诊断依据。已有研究针对高血压合并LVEF >50%的患者进行NT-proBNP及sST2评估，与NT-proBNP正确诊断HFpEF相比，sST2的ROC曲线下面积为0.80，与NT-proBNP有较好的相关性[8]。sST2有望成为HFpEF临床监测指标之一。

Gal-3存在于正常组织中，通常呈现低水平表达。研究发现，Gal-3参与不同器官的纤维化形成过程，压力、炎症、神经激素等刺激心肌巨噬细胞分泌Gal-3，促进成纤维细胞的增生、分化，导致心肌纤维化和舒张功能不全[9]。已有研究证实Gal-3对心力衰竭患者全因性死亡率有预测价值[10]。Chen等[11]在动物实验中发现大鼠Gal-3在心肌代偿性肥厚阶段已明显升高，Gal-3可诱导心肌成纤维细胞增生及Ⅰ型胶原生成增加。本研究在高血压患者中进一步证实心肌肥厚与Gal-3水平相关，提示Gal-3水平可预示左室重构的进程。与sST2一样可作为新的左室重构及心室舒张功能生物活性因子，并有望成为药物作用靶点，干预心肌纤维化。